先進的固形癌患者を対象としたTX103 CAR-T細胞の第I相試験

対象基準：

• 1. 自発的な参加：被験者は本臨床試験に自発的に参加し、インフォームド・コンセント文書（ICF）を十分に理解して署名し、すべての研究手順を遵守する意思と能力を有すること。

  2. 年齢：ICF署名時に18歳以上75歳未満の男性または女性患者。

  3. 診断：病理学的に確認されたB7-H3/CD276陽性の進行固形癌を有し、標準治療が無効または標準治療に不耐容である被験者。

  • 腹腔内投与コホート：再発または転移性卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、または腹膜腔内に限局した腹膜転移を有するその他の進行固形癌の被験者に限定。

  • 静脈内投与コホート：腹膜転移の有無にかかわらず進行固形癌を有する被験者（頭頸部扁平上皮癌、食道癌、肺悪性腫瘍、三重陰性乳癌、大腸癌、間葉由来悪性腫瘍を含むことが望ましい）。

    4. B7-H3/CD276発現：腫瘍組織免疫組織化学（IHC）検査結果でB7-H3/CD276陽性率≥20%（非壊死性腫瘍組織内の生存腫瘍細胞におけるB7-H3/CD276膜発現陽性細胞の割合として定義）。

    5. 測定可能/評価可能疾患：

  • 腹腔内投与コホート、Phase Ia：RECIST 1.1に基づき少なくとも1つの評価可能病変を有すること；

  • 静脈内投与コホート（IaおよびIb）および腹腔内投与コホート（Ib）：RECIST 1.1に基づき少なくとも1つの測定可能病変を有すること。

    6. 全身状態：Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Statusが0-1。

    7. 生命予後：6ヶ月以上の生存が期待されること。 8. アフェレーシス適応：白血球除去術に適した静脈アクセスがあり、手技に対する禁忌がないこと。

    9. スクリーニング期間中に適切な臓器機能（NCI CTCAE v5.0に基づく）：

    1. 血液学的：白血球数≥3.0×10⁹/L；ヘモグロビン≥8.0 g/dL；好中球絶対数≥1.5×10⁹/L；血小板数≥75.0×10⁹/L。 検査14日前に輸血または支持療法（G-CSF、エリスロポエチン、TPO作動薬、IL-11など）を受けていないこと。
    2. 腎機能：血清クレアチニン≤1.5×正常上限（ULN）、かつ推定糸球体濾過量（eGFR）またはクレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault式による）>50 mL/min。
    3. 肝機能：ALTおよびAST≤2.5×ULN（肝転移患者では≤5.0×ULN）。
    4. ビリルビン：総ビリルビン≤2.0×ULN（Gilbert症候群患者を除く）。
    5. 凝固能：PT、APTTまたはINR≤1.5×ULN（抗凝固療法なし）。
    6. 心機能：登録前1ヶ月以内の左室駆出率（LVEF）≥50%。
    7. 妊娠検査：妊娠可能な女性における血清妊娠検査が陰性であること。

    8. 避妊：生殖可能な被験者は、インフォームド・コンセント署名日から最終投与後365日まで有効な避妊法を使用することに同意すること。

       除外基準：

• 1. 妊娠中または授乳中の女性。 2. ウイルス感染：

  1. HIV抗体または梅毒血清学的検査陽性；
  2. HBsAg陽性、またはHBcAb陽性でHBV DNA≥2000 IU/mL；
  3. HCV抗体陽性でHCV RNA検出可能；

  4. その他の活動性ウイルス血症の存在。 3. TX103 CAR-Tまたは研究薬のいずれかの成分（フルダラビン、シクロホスファミド、トシリズマブを含む）に対する既知の過敏症、アレルギー、不耐性、禁忌、または重篤なアレルギー反応の既往。

     4. 活動性自己免疫疾患（自己免疫性肝炎、間質性肺炎、ぶどう膜炎、腸炎、肝炎、下垂体炎、血管炎、腎炎、甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症を含むがこれらに限定されない）。

     • 白斑または小児期喘息で解決し介入不要の被験者は対象とすることができる。

     • 喘息に対して医学的介入（気管支拡張薬など）を必要とする被験者は除外する。

       5. 全身性免疫抑制療法を受けており、または試験期間中に長期的な免疫抑制剤が必要と研究者が判断した場合。 局所、吸入、または点鼻コルチコステロイドは許容される。

       6. 過去に遺伝子工学的T細胞療法（CAR-TまたはTCR-Tを含む）またはその他の遺伝子療法を受けたことがある。

       7. 臓器移植の既往。 8. 未治療または症状のある中枢神経系（CNS）転移または髄膜転移。

     • 脳/髄膜転移に対して既往治療を受けた被験者は、神経学的に安定（1ヶ月以上、MRI）かつ全身性コルチコステロイド中止後2週間以上経過している場合に適格となる可能性がある。

       9. 画像検査（CT/MRI）で主要血管（大動脈、肺動脈/静脈、大静脈など）への腫瘍浸潤または血管辺縁不明瞭が認められる。

       10. 投与前1年以内のてんかんまたは発作誘発性疾患の既往。

       11. 既往抗癌療法による有害事象がCTCAE v5.0 Grade≤1まで回復しておらず、研究者が安全性リスクなしと判断した有害事象（脱毛、Grade 2末梢神経障害、補充療法による安定した甲状腺機能低下症など）を除く。

       12. 白血球除去術前1ヶ月以内の大手術または重大な外傷。 13. リスクを増大させたり試験結果に干渉したりする可能性のある重篤な急性または慢性の医学的・精神的状態、または検査値異常（以下に限定されない）：

  1. リンパ球除去前の全身療法を必要とする活動性感染症；
  2. 制御不能な心疾患：不安定狭心症、1年以内の心筋梗塞、心不全（NYHAクラス≥II）、または治療/介入を必要とする臨床的に有意な不整脈；
  3. 不良な高血圧コントロール（治療にもかかわらず収縮期血圧≥160 mmHgまたは拡張期血圧≥100 mmHg）；
  4. 初回投与前3ヶ月以内の臨床的に有意な出血（消化管出血、出血性潰瘍、便潜血++以上、血管炎など）；
  5. 初回投与前6ヶ月以内の動脈/静脈血栓性イベント（脳卒中、一過性脳虚血発作、脳内出血、深部静脈血栓症、肺塞栓症など）；
  6. ドレナージまたは他の手段で制御不能な臨床的に有意な胸水、心嚢液、または腹水；
  7. 重度の肝硬変、肝萎縮、または重度の門脈圧亢進症；
  8. 完全腸閉塞。 14. 過去3年以内の他のがんの既往または併存（適切に治療された非黒色腫皮膚癌または上皮内癌（子宮頸部、膀胱、乳房など）を除く）。