Phase-I-Studie von TX103 CAR-T-Zellen bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• 1. Freiwillige Teilnahme: Probanden müssen freiwillig an dieser klinischen Studie teilnehmen, die Einwilligungserklärung nach Aufklärung (EA) vollständig verstehen und unterzeichnen sowie bereit und in der Lage sein, alle Studienverfahren einzuhalten.

  2. Alter: Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥18 Jahren und <75 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der EA.

  3. Diagnose: Probanden müssen durch Pathologie bestätigte B7-H3/CD276-positive fortgeschrittene solide Tumoren aufweisen, bei denen eine Standardtherapie versagt hat oder die eine Standardbehandlung nicht tolerieren.

  • Intraperitoneale Infusionskohorte: Beschränkt auf Probanden mit rezidivierendem oder metastasiertem Eierstockkrebs, Eileiterkrebs, primärem Peritonealkarzinom oder anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren mit auf die Bauchhöhle beschränkten Peritonealmetastasen.

  • Intravenöse Infusionskohorte: Probanden mit fortgeschrittenen soliden Tumoren unabhängig von Peritonealmetastasen, vorzugsweise einschließlich Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich, Speiseröhrenkrebs, Lungenmalignomen, triple-negativem Brustkrebs, Darmkrebs und mesenchymalen Malignomen.

    4. B7-H3/CD276-Expression: Tumorgewebe-Immunhistochemie (IHC)-Ergebnisse zeigen B7-H3/CD276-Positivität ≥20%, definiert als Prozentsatz lebensfähiger Tumorzellen mit positiver Membranexpression von B7-H3/CD276 in nicht-nekrotischem Tumorgewebe.

    5. Messbare/bewertbare Erkrankung:

  • Intraperitoneale Infusionskohorte, Phase Ia: mindestens eine bewertbare Läsion gemäß RECIST 1.1;

  • Intravenöse Infusionskohorten (Ia und Ib) und intraperitoneale Infusionskohorte (Ib): mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1.

    6. Allgemeinzustand: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von 0-1.

    7. Lebenserwartung: Erwartete Überlebenszeit von >6 Monaten. 8. Apheresefähigkeit: Ausreichender venöser Zugang für Leukapherese und keine Kontraindikationen für den Eingriff.

    9. Ausreichende Organfunktion (laut NCI CTCAE v5.0) innerhalb des Screening-Zeitraums:

    1. Hämatologisch: Leukozyten ≥ 3,0×10⁹/L; Hämoglobin ≥ 8,0 g/dL; absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5×10⁹/L; Thrombozytenzahl ≥ 75,0×10⁹/L. Keine Transfusionen oder unterstützenden Behandlungen (z.B. G-CSF, Erythropoetin, TPO-Agonisten, IL-11) innerhalb von 14 Tagen vor dem Test.
    2. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5× oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN) und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) oder Kreatinin-Clearance (CrCl, nach Cockcroft-Gault-Formel) > 50 mL/min.
    3. Leberfunktion: ALT und AST ≤ 2,5× ULN (≤ 5,0× ULN für Patienten mit Lebermetastasen).
    4. Bilirubin: Gesamtbilirubin ≤ 2,0× ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom).
    5. Gerinnung: PT, APTT oder INR ≤ 1,5× ULN (ohne Antikoagulationstherapie).
    6. Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% innerhalb von 1 Monat vor Studieneinschluss.
    7. Schwangerschaftstest: Negativer Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter.

    8. Empfängnisverhütung: Probanden mit Fortpflanzungsfähigkeit müssen der Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden vom Datum der Einwilligungserklärung bis 365 Tage nach der letzten Infusion zustimmen.

       Ausschlusskriterien:

• 1. Schwangere oder stillende Frauen. 2. Virusinfektionen:

  1. Positiver HIV-Antikörper- oder Syphilis-Serologietest;
  2. Positives HBsAg oder HBcAb mit HBV-DNA ≥ 2000 IU/mL;
  3. Positiver HCV-Antikörper mit nachweisbarer HCV-RNA;

  4. Vorhandensein anderer aktiver Virämien. 3. Bekannte Überempfindlichkeit, Allergie, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber TX103 CAR-T oder einer Komponente der Studienmedikamente (einschließlich Fludarabin, Cyclophosphamid oder Tocilizumab) oder Anamnese schwerer allergischer Reaktionen.

     4. Aktive Autoimmunerkrankungen, einschließlich aber nicht beschränkt auf autoimmune Hepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose oder Hypothyreose.

     • Probanden mit Vitiligo oder in der Kindheit abgeklungener Asthma, die keinen Eingriff erfordern, können eingeschlossen werden.

     • Probanden, die medizinische Intervention bei Asthma benötigen (z.B. Bronchodilatatoren), sind ausgeschlossen.

       5. Systemische immunsuppressive Therapie oder nach Einschätzung des Prüfarztes erforderliche Langzeit-Immunsuppressiva während der Studie. Topische, inhalative oder nasale Kortikosteroide sind erlaubt.

       6. Vorherige Exposition gegenüber jeglicher gentechnisch veränderter T-Zell-Therapie (einschließlich CAR-T oder TCR-T) oder anderer Gentherapie.

       7. Anamnese von Organtransplantation. 8. Unbehandelte oder symptomatische ZNS-Metastasen oder Leptomeningealmetastasen.

     • Probanden mit vorbehandelten Gehirn-/Leptomeningealmetastasen können eligible sein, wenn neurologisch stabil für ≥1 Monat (MRT) und ohne systemische Kortikosteroide für >2 Wochen.

       9. Bildgebung (CT/MRT) zeigt Tumorinvasion großer Blutgefäße (z.B. Aorta, Lungenarterien/-venen, Vena cava) oder unscharfe Gefäßgrenzen.

       10. Anamnese von Epilepsie oder anfallsauslösenden Erkrankungen innerhalb von 1 Jahr vor der Infusion.

       11. Nicht aufgelöste Toxizitäten vorheriger Antikrebstherapie, die nicht auf CTCAE v5.0 Grad ≤1 zurückgegangen sind, außer von Prüfarzt als nicht-sicherheitsrelevant eingestuften Toxizitäten (z.B. Alopezie, Grad-2-Periphere Neuropathie, stabile Hypothyreose mit Ersatztherapie).

       12. Größere Operation oder signifikantes Trauma innerhalb von 1 Monat vor Leukapherese. 13. Jegliche schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die das Risiko erhöhen oder Studienergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich aber nicht beschränkt auf:

  1. Aktive Infektion, die systemische Therapie vor Lymphodepletion erfordert;
  2. Unkontrollierte Herzerkrankung: instabile Angina, Myokardinfarkt innerhalb 1 Jahr, Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse ≥ II) oder klinisch signifikante Arrhythmie requiring Behandlung/Intervention;
  3. Schlecht kontrollierter Hypertonus (SBP ≥ 160 mmHg oder DBP ≥ 100 mmHg trotz Therapie);
  4. Klinisch signifikante Blutung (z.B. GI-Blutung, blutende Geschwüre, Stuhlokkultblut ++ oder höher, Vaskulitis) innerhalb 3 Monate vor erster Infusion;
  5. Arterielle/venöse thrombotische Ereignisse (z.B. Schlaganfall, TIA, intrazerebrale Blutung, TVT, Lungenembolie) innerhalb 6 Monate vor erster Infusion;
  6. Klinisch signifikante Pleura-, Perikard- oder Peritonealergüsse nicht kontrollierbar durch Drainage oder andere Mittel;
  7. Schwere Zirrhose, Leberatrophie oder schwere portale Hypertension;
  8. Vollständiger Darmverschluss. 14. Anamnese von oder gleichzeitiger Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre, außer adäquat behandelten Nicht-Melanom-Hautkrebses oder Carcinoma in situ (z.B. Zervix, Blase oder Brust).