Étude de phase I des cellules CAR-T TX103 chez des participants atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion :

• 1. Participation volontaire : Les sujets doivent participer volontairement à cet essai clinique, comprendre pleinement et signer le formulaire de consentement éclairé (FCE), et être disposés et capables de se conformer à toutes les procédures de l'étude.

  2. Âge : Patients de sexe masculin ou féminin âgés de ≥18 ans et <75 ans au moment de la signature du FCE.

  3. Diagnostic : Les sujets doivent avoir des tumeurs solides avancées positives pour B7-H3/CD276 confirmées par anatomo-pathologie, ayant échoué au traitement standard ou étant intolérants au traitement standard.

  • Cohorte de perfusion intrapéritonéale : limitée aux sujets atteints d'un cancer de l'ovaire récurrent ou métastatique, d'un cancer des trompes de Fallope, d'un cancer péritonéal primaire, ou d'autres tumeurs solides avancées avec métastases péritonéales confinées à la cavité péritonéale.

  • Cohorte de perfusion intraveineuse : sujets atteints de tumeurs solides avancées indépendamment des métastases péritonéales, incluant de préférence le carcinome épidermoïde de la tête et du cou, le cancer de l'œsophage, les tumeurs malignes pulmonaires, le cancer du sein triple négatif, le cancer colorectal et les tumeurs malignes d'origine mésenchymateuse.

    4. Expression de B7-H3/CD276 : Les résultats d'immunohistochimie (IHC) du tissu tumoral montrent une positivité de B7-H3/CD276 ≥20 %, définie comme le pourcentage de cellules tumorales viables avec expression membranaire positive de B7-H3/CD276 dans le tissu tumoral non nécrotique.

    5. Maladie mesurable/évaluable :

  • Cohorte de perfusion intrapéritonéale, Phase Ia : au moins une lésion évaluable selon RECIST 1.1 ;

  • Cohortes de perfusion intraveineuse (Ia et Ib) et cohorte de perfusion intrapéritonéale (Ib) : au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1.

    6. État général : Score de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

    7. Espérance de vie : Espérance de vie >6 mois. 8. Capacité d'aphérèse : Accès veineux adéquat pour la leucaphérèse et aucune contre-indication à la procédure.

    9. Fonction organique adéquate (selon NCI CTCAE v5.0) pendant la période de dépistage :

    1. Hématologique : GB ≥ 3,0×10⁹/L ; hémoglobine ≥ 8,0 g/dL ; numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5×10⁹/L ; numération plaquettaire ≥ 75,0×10⁹/L. Aucune transfusion ou traitement de soutien (par exemple, G-CSF, érythropoïétine, agonistes de la TPO, IL-11) dans les 14 jours avant le test.
    2. Rénale : Créatinine sérique ≤ 1,5× limite supérieure de la normale (LSN) et débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ou clairance de la créatinine (CrCl, selon la formule de Cockcroft-Gault) > 50 mL/min.
    3. Hépatique : ALT et AST ≤ 2,5× LSN (≤ 5,0× LSN pour les patients avec métastases hépatiques).
    4. Bilirubine : Bilirubine totale ≤ 2,0× LSN (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert).
    5. Coagulation : TP, TCA ou INR ≤ 1,5× LSN (sans traitement anticoagulant).
    6. Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % dans le mois précédant l'inclusion.
    7. Test de grossesse : Test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer.

    8. Contraception : Les sujets ayant un potentiel reproducteur doivent accepter d'utiliser une contraception efficace à partir de la date de signature du consentement éclairé jusqu'à 365 jours après la dernière perfusion.

       Critères d'exclusion :

• 1. Femmes enceintes ou allaitantes. 2. Infections virales :

  1. Sérologie positive pour le VIH ou la syphilis ;
  2. AgHBs positif ou Ac anti-HBc positif avec ADN du VHB ≥ 2000 UI/mL ;
  3. Ac anti-VHC positif avec ARN du VHC détectable ;

  4. Présence d'autres virémies actives. 3. Hypersensibilité, allergie, intolérance ou contre-indication connue à TX103 CAR-T ou à tout composant des médicaments de l'étude (y compris la fludarabine, le cyclophosphamide ou le tocilizumab), ou antécédents de réactions allergiques graves.

     4. Maladies auto-immunes actives, incluant mais sans s'y limiter : hépatite auto-immune, pneumopathie interstitielle, uvéite, entérite, hépatite, hypophysite, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie ou hypothyroïdie.

     • Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme infantile résolu ne nécessitant aucune intervention peuvent être inclus.

     • Les sujets nécessitant une intervention médicale pour l'asthme (par exemple, bronchodilatateurs) sont exclus.

       5. Recevant un traitement immunosuppresseur systémique, ou jugé par l'investigateur comme nécessitant des immunosuppresseurs à long terme pendant l'étude. Les corticostéroïdes topiques, inhalés ou intranasaux sont autorisés.

       6. Exposition antérieure à toute thérapie par cellules T génétiquement modifiées (y compris CAR-T ou TCR-T) ou à toute autre thérapie génique.

       7. Antécédents de transplantation d'organe. 8. Métastases du système nerveux central (SNC) ou métastases leptoméningées non traitées ou symptomatiques.

     • Les sujets précédemment traités pour des métastases cérébrales/leptoméningées peuvent être éligibles s'ils sont neurologiquement stables depuis ≥1 mois (IRM) et sans corticostéroïdes systémiques depuis >2 semaines.

       9. Imagerie (CT/IRM) montrant une invasion tumorale des principaux vaisseaux sanguins (par exemple, aorte, artères/veines pulmonaires, veine cave) ou des limites vasculaires indistinctes.

       10. Antécédents d'épilepsie ou de troubles provoquant des crises convulsives dans l'année précédant la perfusion.

       11. Toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur non revenues au grade CTCAE v5.0 ≤1, sauf pour les toxicités jugées par l'investigateur comme sans risque pour la sécurité (par exemple, alopécie, neuropathie périphérique de grade 2, hypothyroïdie stable sous traitement de substitution).

       12. Chirurgie majeure ou traumatisme significatif dans le mois précédant la leucaphérèse. 13. Toute condition médicale ou psychiatrique sévère, aiguë ou chronique, ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque ou interférer avec les résultats de l'étude, incluant mais sans s'y limiter :

  1. Infection active nécessitant un traitement systémique avant la lymphodéplétion ;
  2. Maladie cardiaque non contrôlée : angine instable, infarctus du myocarde dans l'année, insuffisance cardiaque (classe NYHA ≥ II), ou arythmie cliniquement significative nécessitant un traitement/intervention ;
  3. Hypertension mal contrôlée (PAS ≥ 160 mmHg ou PAD ≥ 100 mmHg malgré le traitement) ;
  4. Saignement cliniquement significatif (par exemple, saignement gastro-intestinal, ulcères hémorragiques, sang occulte dans les selles ++ ou plus, vascularite) dans les 3 mois avant la première perfusion ;
  5. Événements thrombotiques artériels/veineux (par exemple, AVC, AIT, hémorragie intracérébrale, TVP, embolie pulmonaire) dans les 6 mois avant la première perfusion ;
  6. Épanchements pleuraux, péricardiques ou péritonéaux cliniquement significatifs non contrôlables par drainage ou autres moyens ;
  7. Cirrhose sévère, atrophie hépatique ou hypertension portale sévère ;
  8. Obstruction intestinale complète. 14. Antécédents de malignité ou malignité concomitante dans les 3 dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanome ou d'un carcinome in situ (par exemple, du col de l'utérus, de la vessie ou du sein) adéquatement traité.