Fase I-studie af TX103 CAR-T-celler hos deltagere med fremskredne solide tumorer

Inklusionskriterier:

• 1. Frivillig deltagelse: Deltagere skal frivilligt deltage i denne kliniske prøve, fuldt ud forstå og underskrive informeret samtykkeerklæring (ICF), og være villige og i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer.

  2. Alder: Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥18 år og <75 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.

  3. Diagnose: Deltagere skal have B7-H3/CD276-positive fremskredne solide tumorer bekræftet af patologi, som har fejlet standardbehandling eller er intolerante over for standardbehandling.

  • Intraperitoneal infusionskohorte: begrænset til deltagere med recidiverende eller metastatisk æggestokkræft, æggelederkræft, primær peritonealkræft eller andre fremskredne solide tumorer med peritoneale metastaser begrænset til peritoneumhulen.

  • Intravenøs infusionskohorte: deltagere med fremskredne solide tumorer uanset peritoneale metastaser, foretrækkeligt inklusive hoved- og halspladecellekarcinom, spiserørskræft, lungekræft, trippel-negativ brystkræft, tyk- og endetarmskræft og mesenkymafledte maligniteter.

    4. B7-H3/CD276-ekspression: Tumorvævs immunhistokemi (IHC) resultater viser B7-H3/CD276-positivitet ≥20%, defineret som procentdelen af levedygtige tumorceller med positiv membranekspression af B7-H3/CD276 i ikke-nekrotisk tumorgevæv.

    5. Målelig/evaluerbar sygdom:

  • Intraperitoneal infusionskohorte, Fase Ia: mindst én evaluerbar læsion ifølge RECIST 1.1;

  • Intravenøse infusionskohorter (Ia og Ib) og intraperitoneal infusionskohorte (Ib): mindst én målelig læsion ifølge RECIST 1.1.

    6. Performance status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0-1.

    7. Levetidsforventning: Forventet overlevelse på >6 måneder.

    8. Afheresekapacitet: Tilstrækkelig venøs adgang til leukaforese og ingen kontraindikationer mod proceduren.

    9. Tilstrækkelig organfunktion (ifølge NCI CTCAE v5.0) inden for screeningsperioden:

    1. Hematologisk: WBC ≥ 3,0×10⁹/L; hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL; absolut neutrofiltal ≥ 1,5×10⁹/L; trombocytantal ≥ 75,0×10⁹/L.
    2. Ingen transfusioner eller støttebehandlinger (f.eks. G-CSF, erythropoietin, TPO-agonister, IL-11) inden for 14 dage før test.
    3. Nyre: Serumkreatinin ≤ 1,5× øvre normalgrænse (ULN) og estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) eller kreatininclearance (CrCl, ifølge Cockcroft-Gault formel) > 50 mL/min.
    4. Lever: ALT og AST ≤ 2,5× ULN (≤ 5,0× ULN for patienter med levermetastaser).
    5. Bilirubin: Total bilirubin ≤ 2,0× ULN (undtagen for patienter med Gilberts syndrom).
    6. Koagulation: PT, APTT eller INR ≤ 1,5× ULN (uden antikoagulant terapi).
    7. Hjertefunktion: Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% inden for 1 måned før inddeling.
    8. Graviditetstest: Negativ serum graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder.

    9. Prævention: Deltagere med reproduktiv potentiale skal acceptere at anvende effektiv prævention fra datoen for informeret samtykke underskrivelse indtil 365 dage efter sidste infusion.

       Eksklusionskriterier:

• 1. Gravide eller ammende kvinder.

  2. Virale infektioner:

  1. Positiv for HIV-antistof eller syfilis serologisk test;
  2. Positiv for HBsAg eller HBcAb med HBV DNA ≥ 2000 IU/mL;
  3. Positiv for HCV-antistof med påviselig HCV RNA;

  4. Tilstedeværelse af anden aktiv viremi.

     3. Kendt overfølsomhed, allergi, intolerans eller kontraindikation over for TX103 CAR-T eller ethvert komponent i undersøgelseslægemidlerne (inklusive fludarabin, cyclophosphamid eller tocilizumab), eller historie for svære allergiske reaktioner.

     4. Aktive autoimmune sygdomme, inklusive men ikke begrænset til autoimmun hepatitis, interstitiel lungebetændelse, uveitis, tarmbetændelse, hepatitis, hypofysitis, blodkarsobstruktion, nefritis, hyperthyreose eller hypothyreose.

     • Deltagere med vitiligo eller barndomsastma som er opløst og ikke kræver intervention kan inkluderes.

     • Deltagere der kræver medicinsk intervention for astma (f.eks. bronkodilatorer) er ekskluderet.

       5. Modtager systemisk immunosuppressiv terapi, eller vurderet af undersøgeren til at kræve langvarige immunosuppressiva under undersøgelsen.

       Topikale, inhalerede eller intranasale kortikosteroider er tilladt.

       6. Tidligere eksponering for enhver genmodificeret T-celle terapi (inklusive CAR-T eller TCR-T) eller enhver anden genterapi.

       7. Historie for organtransplantation.

       8. Ubehandlede eller symptomatiske centrale nervesystem (CNS) metastaser eller leptomeningeale metastaser.

     • Deltagere tidligere behandlet for hjerne/leptomeningeale metastaser kan være kvalificerede hvis neurologisk stabile i ≥1 måned (MRI) og uden systemiske kortikosteroider i >2 uger.

       9. Billeddannelse (CT/MRI) viser tumorinvasion af store blodkar (f.eks. aorta, lungearterier/ vener, vena cava) eller uklare karmargener.

       10. Historie for epilepsi eller anfaldsfremkaldende lidelser inden for 1 år før infusion.

       11. Uopløste toksiciteter fra tidligere kræftbehandling ikke genvundet til CTCAE v5.0 Grad ≤1, undtagen for undersøger-vurderede ikke-sikkerhedsrisiko toksiciteter (f.eks. hårtab, Grad 2 perifer neuropati, stabil hypothyreose med erstatningsterapi).

       12. Stor kirurgi eller betydelig trauma inden for 1 måned før leukaforese.

       13.

       Enhvor alvorlig, akut eller kronisk medicinsk eller psykisk tilstand, eller laboratorieabnormalitet der kan øge risikoen eller forstyrre undersøgelsesresultater, inklusive men ikke begrænset til:

  1. Aktiv infektion der kræver systemisk terapi før lymfodepletion;
  2. Ukontrolleret hjertekarsygdom: ustabil angina, myocardieinfarkt inden for 1 år, hjerteinsufficiens (NYHA klasse ≥ II), eller klinisk signifikant arytmi der kræver behandling/intervention;
  3. Dårligt kontrolleret hypertension (SBP ≥ 160 mmHg eller DBP ≥ 100 mmHg trods terapi);
  4. Klinisk signifikant blødning (f.eks. GI-blødning, blødende sår, fæces okkult blod ++ eller derover, blodkarsobstruktion) inden for 3 måneder før første infusion;
  5. Arterielle/venøse trombotiske hændelser (f.eks. slagtilfælde, TIA, intrakraniel blødning, DVT, lungeemboli) inden for 6 måneder før første infusion;
  6. Klinisk signifikant pleural, pericardial eller peritoneal effusion ikke kontrollerbar ved drænage eller andre midler;
  7. Svær cirrose, levereatrofi eller svær portalt hypertension;
  8. Komplet tarmobstruktion.
  9. 14.
  10. Historie for eller samtidig malignitet inden for de seneste 3 år, undtagen for adækvat behandlet ikke-melanom hudkræft eller carcinoma in situ (f.eks. livmoderhals, blære eller bryst).