Badanie fazy I komórek CAR-T TX103 u uczestników z zaawansowanymi nowotworami litymi

Kryteria włączenia:

• 1. Udział dobrowolny: Uczestnicy muszą dobrowolnie uczestniczyć w tym badaniu klinicznym, w pełni rozumieć i podpisać formularz świadomej zgody (ICF) oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wszystkich procedur badania.

  2. Wiek: Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat i <75 lat w momencie podpisywania ICF.

  3. Rozpoznanie: Uczestnicy muszą mieć potwierdzone badaniem patologicznym zaawansowane guzy lite z dodatnim wynikiem B7-H3/CD276, u których standardowa terapia zawiodła lub którzy nie tolerują leczenia standardowego.

  • Kohorta z wlewem dootrzewnowym: ograniczona do uczestników z nawrotowym lub przerzutowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu, pierwotnym rakiem otrzewnej lub innymi zaawansowanymi guzami litymi z przerzutami do otrzewnej ograniczonymi do jamy otrzewnej.

  • Kohorta z wlewem dożylnym: uczestnicy z zaawansowanymi guzami litymi niezależnie od przerzutów do otrzewnej, preferencyjnie włączając płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, raka przełyku, nowotwory złośliwe płuc, potrójnie ujemnego raka piersi, raka jelita grubego i nowotwory wywodzące się z mezenchymy.

    4. Ekspresja B7-H3/CD276: Wyniki immunohistochemiczne (IHC) tkanki nowotworowej wykazują dodatniość B7-H3/CD276 ≥20%, zdefiniowaną jako procent żywotnych komórek nowotworowych z dodatnią ekspresją błonową B7-H3/CD276 w nienekrotycznej tkance nowotworowej.

    5. Choroba mierzalna/ocenialna:

  • Kohorta z wlewem dootrzewnowym, faza Ia: co najmniej jedna ocenialna zmiana według RECIST 1.1;

  • Kohorty z wlewem dożylnym (Ia i Ib) oraz kohorta z wlewem dootrzewnowym (Ib): co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST 1.1.

    6. Stan sprawności: Stan sprawności wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

    7. Przewidywany czas przeżycia: Oczekiwany czas przeżycia >6 miesięcy. 8. Możliwość aferezy: Odpowiedni dostęp żylny do leukaferezy i brak przeciwwskazań do procedury.

    9. Prawidłowa funkcja narządów (wg NCI CTCAE v5.0) w okresie badań przesiewowych:

    1. Hematologiczne: WBC ≥ 3,0×10⁹/L; hemoglobina ≥ 8,0 g/dL; bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5×10⁹/L; liczba płytek krwi ≥ 75,0×10⁹/L. Bez transfuzji lub leczenia wspomagającego (np. G-CSF, erytropoetyna, agoniści TPO, IL-11) w ciągu 14 dni przed badaniem.
    2. Nerkowa: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5× górnej granicy normy (ULN) i szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) lub klirens kreatyniny (CrCl, według wzoru Cockcrofta-Gaulta) > 50 ml/min.
    3. Wątrobowa: ALT i AST ≤ 2,5× ULN (≤ 5,0× ULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby).
    4. Bilirubina: Bilirubina całkowita ≤ 2,0× ULN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta).
    5. Krzepnięcie: PT, APTT lub INR ≤ 1,5× ULN (bez leczenia przeciwzakrzepowego).
    6. Funkcja serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% w ciągu 1 miesiąca przed rejestracją.
    7. Test ciążowy: Ujemny test ciążowy z surowicy dla kobiet w wieku rozrodczym.

    8. Antykoncepcja: Uczestnicy z potencjałem rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od daty podpisania świadomej zgody do 365 dni po ostatnim wlewie.

       Kryteria wyłączenia:

• 1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. 2. Zakażenia wirusowe:

  1. Dodatni wynik testu na przeciwciała HIV lub serologicznego testu kiły;
  2. Dodatni HBsAg lub HBcAb z DNA HBV ≥ 2000 IU/ml;
  3. Dodatni wynik testu na przeciwciała HCV z wykrywalnym RNA HCV;

  4. Obecność innych aktywnych wiremii. 3. Znana nadwrażliwość, alergia, nietolerancja lub przeciwwskazanie do TX103 CAR-T lub jakiegokolwiek składnika leków badanych (w tym fludarabiny, cyklofosfamidu lub tocilizumabu), lub wywiad ciężkich reakcji alergicznych.

     4. Aktywne choroby autoimmunologiczne, w tym, ale nie ograniczając się do: autoimmunologicznego zapalenia wątroby, śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia jelit, zapalenia wątroby, zapalenia przysadki, zapalenia naczyń, zapalenia nerek, nadczynności lub niedoczynności tarczycy.

     • Uczestnicy z bielactwem lub astmą dziecięcą, która ustąpiła i nie wymaga interwencji, mogą zostać włączeni.

     • Uczestnicy wymagający interwencji medycznej z powodu astmy (np. leków rozszerzających oskrzela) są wykluczeni.

       5. Otrzymywanie systemowej terapii immunosupresyjnej lub uznane przez badacza za wymagające długotrwałego stosowania leków immunosupresyjnych podczas badania. Dopuszcza się kortykosteroidy miejscowe, wziewne lub donosowe.

       6. Wcześniejsze narażenie na jakąkolwiek terapię komórkami T modyfikowanymi genetycznie (w tym CAR-T lub TCR-T) lub inną terapię genową.

       7. Wywiad przeszczepu narządu. 8. Nieleczone lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzuty do opon miękkich.

     • Uczestnicy wcześniej leczeni z powodu przerzutów do mózgu/opon miękkich mogą być kwalifikowani, jeśli są stabilni neurologicznie przez ≥1 miesiąc (MRI) i bez systemowych kortykosteroidów przez >2 tygodnie.

       9. Obrazowanie (CT/MRI) wykazujące naciek nowotworowy na główne naczynia krwionośne (np. aortę, tętnice/żyły płucne, żyłę główną) lub nieostre granice naczyniowe.

       10. Wywiad padaczki lub chorób prowokujących napady w ciągu 1 roku przed wlewem.

       11. Nierozwiązane toksyczności z poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego nie ustąpiły do stopnia CTCAE v5.0 ≤1, z wyjątkiem toksyczności uznanych przez badacza za nieryczące bezpieczeństwa (np. łysienie, neuropatia obwodowa stopnia 2, stabilna niedoczynność tarczycy z terapią zastępczą).

       12. Poważna operacja lub znaczący uraz w ciągu 1 miesiąca przed leukaferezą. 13. Jakikolwiek ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny, lub nieprawidłowość laboratoryjna, która może zwiększyć ryzyko lub zakłócić wyniki badania, w tym, ale nie ograniczając się do:

  1. Aktywne zakażenie wymagające systemowej terapii przed limfodeplecją;
  2. Niekontrolowana choroba serca: niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku, niewydolność serca (klasa NYHA ≥ II) lub klinicznie znacząca arytmia wymagająca leczenia/interwencji;
  3. Słabo kontrolowane nadciśnienie (SBP ≥ 160 mmHg lub DBP ≥ 100 mmHg pomimo terapii);
  4. Klinicznie znaczące krwawienie (np. krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawiące wrzody, krew utajona w stolcu ++ lub wyżej, zapalenie naczyń) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym wlewem;
  5. Tętnicze/żylne incydenty zakrzepowe (np. udar, TIA, krwotok śródmózgowy, DVT, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym wlewem;
  6. Klinicznie znaczące wysięki opłucnowe, osierdziowe lub otrzewnowe niekontrolowane drenażem lub innymi środkami;
  7. Ciężka marskość wątroby, zanik wątroby lub ciężkie nadciśnienie wrotne;
  8. Całkowita niedrożność jelit. 14. Wywiad lub współwystępujący nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka skóry innego niż czerniak lub raka in situ (np. szyjki macicy, pęcherza moczowego lub piersi).