Fas I-studie av TX103 CAR-T-celler hos deltagare med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• 1. Frivilligt deltagande: Försökspersoner måste frivilligt delta i denna kliniska studie, fullt ut förstå och underteckna informerat samtycke (ICF), samt vara villiga och kapabla att följa alla studieprocedurer.

  2. Ålder: Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥18 år och <75 år vid tidpunkten för undertecknande av ICF.

  3. Diagnos: Försökspersoner måste ha B7-H3/CD276-positiva avancerade solida tumörer bekräftade av patologi, som har misslyckats med standardterapi eller är intoleranta mot standardbehandling.

  • Intraperitoneal infusionskohort: begränsad till försökspersoner med återkommande eller metastaserande äggstockscancer, äggledarcancer, primär bukhinnecellcancer eller andra avancerade solida tumörer med peritoneala metastaser begränsade till bukhålan.

  • Intravenös infusionskohort: försökspersoner med avancerade solida tumörer oavsett peritoneala metastaser, företrädesvis inklusive skivepitelcancer i huvud och hals, matstrupscancer, lungmaligniteter, trippelnegativ bröstcancer, kolorektalcancer och mesenkymala maligniteter.

    4. B7-H3/CD276-uttryck: Tumörvävnads immunohistokemi (IHC) resultat visar B7-H3/CD276-positivitet ≥20%, definierad som procentandelen livskraftiga tumörceller med positivt membranuttryck av B7-H3/CD276 i icke-nekrotisk tumörvävnad.

    5. Mätbar/utvärderbar sjukdom:

  • Intraperitoneal infusionskohort, Fas Ia: minst en utvärderbar lesion enligt RECIST 1.1;

  • Intravenösa infusionskohorter (Ia och Ib) och intraperitoneal infusionskohort (Ib): minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1.

    6. Prestationsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.

    7. Livsförväntan: Förväntad överlevnad >6 månader. 8. Afereskapacitet: Tillräckligt venöst tillträde för leukafares och inga kontraindikationer mot proceduren.

    9. Tillräcklig organfunktion (enligt NCI CTCAE v5.0) inom screeningsperioden:

    1. Hematologisk: WBC ≥ 3,0×10⁹/L; hemoglobin ≥ 8,0 g/dL; absolut neutrofilantal ≥ 1,5×10⁹/L; trombocytantal ≥ 75,0×10⁹/L. Inga transfusioner eller stödjande behandlingar (t.ex. G-CSF, erytropoetin, TPO-agonister, IL-11) inom 14 dagar före testning.
    2. Renal: Serumkreatinin ≤ 1,5× övre normalgräns (ULN) och beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) eller kreatininclearance (CrCl, enligt Cockcroft-Gault formel) > 50 mL/min.
    3. Hepatisk: ALT och AST ≤ 2,5× ULN (≤ 5,0× ULN för patienter med levermetastaser).
    4. Bilirubin: Totalt bilirubin ≤ 2,0× ULN (undantag för patienter med Gilberts syndrom).
    5. Koagulation: PT, APTT eller INR ≤ 1,5× ULN (utan antikoagulantsterapi).
    6. Hjärtfunktion: Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 50% inom 1 månad före inkludering.
    7. Graviditetstest: Negativt serumgraviditetstest för kvinnor i barnafödande ålder.

    8. Prevention: Försökspersoner med reproduktionspotential måste samtycka till att använda effektiv prevention från datum för informerat samtycke till 365 dagar efter sista infusionen.

       Exklusionskriterier:

• 1. Gravida eller ammande kvinnor. 2. Virusinfektioner:

  1. Positiv för HIV-antikroppar eller syfilisserologiskt test;
  2. Positiv för HBsAg eller HBcAb med HBV-DNA ≥ 2000 IU/mL;
  3. Positiv för HCV-antikroppar med påvisbar HCV-RNA;

  4. Förekomst av annan aktiv viremi. 3. Känd överkänslighet, allergi, intolerans eller kontraindikation mot TX103 CAR-T eller någon komponent i studieläkemedlen (inklusive fludarabin, cyklofosfamid eller tocilizumab), eller historia av svåra allergiska reaktioner.

     4. Aktiva autoimmuna sjukdomar, inklusive men inte begränsat till autoimmun hepatit, interstitiell pneumonit, uveit, enterit, hepatit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hypertyreos eller hypotyreos.

     • Försökspersoner med vitiligo eller barndomsastma som har lösts och inte kräver intervention kan inkluderas.

     • Försökspersoner som kräver medicinsk intervention för astma (t.ex. bronkdilatatorer) är uteslutna.

       5. Mottar systemisk immunosuppressiv terapi, eller bedöms av undersökaren kräva långvariga immunosuppressiva under studien. Topikala, inhalerade eller nasala kortikosteroider är tillåtna.

       6. Tidigare exponering för någon genterapi-modifierad T-cellsterapi (inklusive CAR-T eller TCR-T) eller annan genterapi.

       7. Historia av organtransplantation. 8. Obehandlade eller symptomgivande centrala nervsystemets (CNS) metastaser eller leptomeningeala metastaser.

     • Försökspersoner tidigare behandlade för hjärna/leptomeningeala metastaser kan vara berättigade om neurologiskt stabila i ≥1 månad (MRI) och utan systemiska kortikosteroider i >2 veckor.

       9. Bildgivning (CT/MRI) visar tumörinvasion av större blodkärl (t.ex. aorta, lungartärer/venor, vena cava) eller otydliga kärlkanter.

       10. Historia av epilepsi eller krampframkallande störningar inom 1 år före infusion.

       11. Olösta toxiciteter från tidigare anticanceterapi som inte återhämtats till CTCAE v5.0 Grad ≤1, förutom för undersökarens bedömning av icke-säkerhetsrisk toxiciteter (t.ex. håravfall, Grad 2 perifer neuropati, stabil hypotyreos med substitutionsbehandling).

       12. Stor kirurgi eller signifikant trauma inom 1 månad före leukafares. 13. Något allvarligt, akut eller kroniskt medicinskt eller psykiatriskt tillstånd, eller laboratorieavvikelse som kan öka risk eller störa studieresultat, inklusive men inte begränsat till:

  1. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi före lymfdepletering;
  2. Okontrollerad hjärtsjukdom: instabil angina, hjärtinfarkt inom 1 år, hjärtsvikt (NYHA klass ≥ II), eller kliniskt signifikant arytmi som kräver behandling/intervention;
  3. Dåligt kontrollerad hypertoni (SBP ≥ 160 mmHg eller DBP ≥ 100 mmHg trots behandling);
  4. Kliniskt signifikant blödning (t.ex. GI-blödning, blödande sår, fackalt okkult blod ++ eller högre, vaskulit) inom 3 månader före första infusionen;
  5. Arteriella/venösa trombotiska händelser (t.ex. stroke, TIA, intrakraniell blödning, DVT, lungemboli) inom 6 månader före första infusionen;
  6. Kliniskt signifikant pleura-, perikard- eller peritonealt effusion som inte kan kontrolleras med dränage eller andra medel;
  7. Svår cirros, leverskrumpling eller svår portaltryckshöjning;
  8. Fullständig tarmobstruktion. 14. Historia av eller samtidig malignitet inom de senaste 3 åren, förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller carcinoma in situ (t.ex. livmoderhals, urinblåsa eller bröst).