Фаза I исследования CAR-T-клеток TX103 у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

• 1. Добровольное участие: Субъекты должны добровольно участвовать в этом клиническом исследовании, полностью понимать и подписать форму информированного согласия (ИС), а также быть готовыми и способными выполнять все процедуры исследования.

  2. Возраст: Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет и <75 лет на момент подписания ИС.

  3. Диагноз: Субъекты должны иметь подтвержденные патологией распространенные солидные опухоли с позитивностью по B7-H3/CD276, у которых стандартная терапия не дала эффекта или которые не переносят стандартное лечение.

  • Когорта внутрибрюшинной инфузии: ограничена субъектами с рецидивирующим или метастатическим раком яичников, раком фаллопиевых труб, первичным раком брюшины или другими распространенными солидными опухолями с перитонеальными метастазами, ограниченными брюшной полостью.

  • Когорта внутривенной инфузии: субъекты с распространенными солидными опухолями независимо от перитонеальных метастазов, предпочтительно включая плоскоклеточный рак головы и шеи, рак пищевода, злокачественные образования легких, тройной негативный рак молочной железы, колоректальный рак и злокачественные образования мезенхимального происхождения.

    4. Экспрессия B7-H3/CD276: Результаты иммуногистохимии (ИГХ) опухолевой ткани показывают позитивность по B7-H3/CD276 ≥20%, определяемую как процент жизнеспособных опухолевых клеток с позитивной мембранной экспрессией B7-H3/CD276 в не некротической опухолевой ткани.

    5. Измеримое/оцениваемое заболевание:

  • Когорта внутрибрюшинной инфузии, Фаза Ia: по крайней мере один оцениваемый очаг по RECIST 1.1;

  • Когорты внутривенной инфузии (Ia и Ib) и когорта внутрибрюшинной инфузии (Ib): по крайней мере один измеримый очаг по RECIST 1.1.

    6. Общее состояние: Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.

    7. Ожидаемая продолжительность жизни: Ожидаемая выживаемость >6 месяцев. 8. Возможность афереза: Адекватный венозный доступ для лейкафереза и отсутствие противопоказаний к процедуре.

    9. Адекватная функция органов (по NCI CTCAE v5.0) в период скрининга:

    1. Гематологическая: Лейкоциты ≥ 3,0×10⁹/л; гемоглобин ≥ 8,0 г/дл; абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5×10⁹/л; количество тромбоцитов ≥ 75,0×10⁹/л. Без переливаний или поддерживающей терапии (например, G-CSF, эритропоэтин, агонисты TPO, IL-11) в течение 14 дней до тестирования.
    2. Почечная: Сывороточный креатинин ≤ 1,5× верхней границы нормы (ВГН) и расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) или клиренс креатинина (CrCl, по формуле Кокрофта-Голта) > 50 мл/мин.
    3. Печеночная: АЛТ и АСТ ≤ 2,5× ВГН (≤ 5,0× ВГН для пациентов с метастазами в печень).
    4. Билирубин: Общий билирубин ≤ 2,0× ВГН (кроме пациентов с синдромом Жильбера).
    5. Коагуляция: ПВ, АЧТВ или МНО ≤ 1,5× ВГН (без антикоагулянтной терапии).
    6. Сердечная функция: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% в течение 1 месяца до включения.
    7. Тест на беременность: Отрицательный тест на беременность в сыворотке для женщин детородного потенциала.

    8. Контрацепция: Субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать эффективную контрацепцию с даты подписания информированного согласия до 365 дней после последней инфузии.

       Критерии исключения:

• 1. Беременные или кормящие женщины. 2. Вирусные инфекции:

  1. Позитивные по антителам к ВИЧ или серологическому тесту на сифилис;
  2. Позитивные по HBsAg или HBcAb с ДНК HBV ≥ 2000 МЕ/мл;
  3. Позитивные по антителам к ВГС с определяемой РНК ВГС;

  4. Наличие другой активной виремии. 3. Известная гиперчувствительность, аллергия, непереносимость или противопоказание к TX103 CAR-T или любому компоненту исследуемых препаратов (включая флударабин, циклофосфамид или тоцилизумаб), или история тяжелых аллергических реакций.

     4. Активные аутоиммунные заболевания, включая, но не ограничиваясь: аутоиммунный гепатит, интерстициальная пневмония, увеит, энтерит, гепатит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз или гипотиреоз.

     • Субъекты с витилиго или детской астмой, которая разрешилась и не требует вмешательства, могут быть включены.

     • Субъекты, требующие медицинского вмешательства по поводу астмы (например, бронходилататоры), исключаются.

       5. Получение системной иммуносупрессивной терапии или, по мнению исследователя, необходимость длительного приема иммуносупрессантов во время исследования. Разрешены местные, ингаляционные или интраназальные кортикостероиды.

       6. Предыдущее воздействие любой генно-инженерной T-клеточной терапии (включая CAR-T или TCR-T) или любой другой генной терапии.

       7. История трансплантации органов. 8. Нелеченные или симптомные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) или лептоменингеальные метастазы.

     • Субъекты, ранее леченные по поводу метастазов в головной мозг/лептоменингеальных метастазов, могут быть допустимы, если неврологически стабильны в течение ≥1 месяца (МРТ) и без системных кортикостероидов >2 недель.

       9. Визуализация (КТ/МРТ) показывает инвазию опухоли в крупные кровеносные сосуды (например, аорта, легочные артерии/вены, полая вена) или нечеткие края сосудов.

       10. История эпилепсии или судорожных расстройств в течение 1 года до инфузии.

       11. Неразрешенные токсичности от предыдущей противоопухолевой терапии, не восстановившиеся до степени CTCAE v5.0 ≤1, кроме токсичностей, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности (например, алопеция, периферическая нейропатия 2 степени, стабильный гипотиреоз на заместительной терапии).

       12. Крупная операция или значительная травма в течение 1 месяца до лейкафереза. 13. Любое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психическое состояние, или лабораторная аномалия, которые могут увеличить риск или повлиять на результаты исследования, включая, но не ограничиваясь:

  1. Активная инфекция, требующая системной терапии до лимфодеплеции;
  2. Неконтролируемое сердечное заболевание: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение 1 года, сердечная недостаточность (NYHA класс ≥ II) или клинически значимая аритмия, требующая лечения/вмешательства;
  3. Плохо контролируемая гипертензия (САД ≥ 160 мм рт.ст. или ДАД ≥ 100 мм рт.ст. несмотря на терапию);
  4. Клинически значимое кровотечение (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоточащие язвы, скрытая кровь в кале ++ или выше, васкулит) в течение 3 месяцев до первой инфузии;
  5. Артериальные/венозные тромботические события (например, инсульт, ТИА, внутримозговое кровоизлияние, ТГВ, тромбоэмболия легочной артерии) в течение 6 месяцев до первой инфузии;
  6. Клинически значимые плевральные, перикардиальные или перитонеальные выпоты, не контролируемые дренированием или другими методами;
  7. Тяжелый цирроз, атрофия печени или тяжелая портальная гипертензия;
  8. Полная кишечная непроходимость. 14. История или сопутствующее злокачественное образование в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря или молочной железы).