Estudio de Fase I de Células CAR-T TX103 en Participantes con Tumores Sólidos Avanzados

Criterios de inclusión:

• 1. Participación voluntaria: Los sujetos deben participar voluntariamente en este ensayo clínico, comprender completamente y firmar el formulario de consentimiento informado (FCI), y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con todos los procedimientos del estudio.

  2. Edad: Pacientes de sexo masculino o femenino con edad ≥18 años y <75 años en el momento de firmar el FCI.

  3. Diagnóstico: Los sujetos deben tener tumores sólidos avanzados positivos para B7-H3/CD276 confirmados por patología, que hayan fracasado a la terapia estándar o sean intolerantes al tratamiento estándar.

  • Cohorte de infusión intraperitoneal: limitado a sujetos con cáncer de ovario recurrente o metastásico, cáncer de trompas de Falopio, cáncer peritoneal primario u otros tumores sólidos avanzados con metástasis peritoneales confinadas a la cavidad peritoneal.

  • Cohorte de infusión intravenosa: sujetos con tumores sólidos avanzados independientemente de metástasis peritoneal, preferiblemente incluyendo carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de esófago, neoplasias malignas pulmonares, cáncer de mama triple negativo, cáncer colorrectal y neoplasias malignas de origen mesenquimal.

    4. Expresión de B7-H3/CD276: Los resultados de inmunohistoquímica (IHQ) del tejido tumoral muestran positividad para B7-H3/CD276 ≥20%, definido como el porcentaje de células tumorales viables con expresión membranaria positiva de B7-H3/CD276 en tejido tumoral no necrótico.

    5. Enfermedad medible/evaluable:

  • Cohorte de infusión intraperitoneal, Fase Ia: al menos una lesión evaluable según RECIST 1.1;

  • Cohortes de infusión intravenosa (Ia e Ib) y cohorte de infusión intraperitoneal (Ib): al menos una lesión medible según RECIST 1.1.

    6. Estado funcional: Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

    7. Esperanza de vida: Supervivencia esperada >6 meses.

    8. Capacidad de aféresis: Acceso venoso adecuado para leucaféresis y sin contraindicaciones para el procedimiento.

    9. Función orgánica adecuada (según NCI CTCAE v5.0) dentro del período de cribado:

    1. Hematológica: Leucocitos ≥ 3.0×10⁹/L; hemoglobina ≥ 8.0 g/dL; recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5×10⁹/L; recuento de plaquetas ≥ 75.0×10⁹/L.
       Sin transfusiones o tratamientos de apoyo (p. ej., G-CSF, eritropoyetina, agonistas de TPO, IL-11) dentro de los 14 días anteriores a la prueba.
    2. Renal: Creatinina sérica ≤ 1.5× límite superior normal (LSN) y tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) o aclaramiento de creatinina (CrCl, según fórmula de Cockcroft-Gault) > 50 mL/min.
    3. Hepática: ALT y AST ≤ 2.5× LSN (≤ 5.0× LSN para pacientes con metástasis hepáticas).
    4. Bilirrubina: Bilirrubina total ≤ 2.0× LSN (excepto para pacientes con síndrome de Gilbert).
    5. Coagulación: TP, TTPA o INR ≤ 1.5× LSN (sin terapia anticoagulante).
    6. Función cardíaca: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% dentro de 1 mes antes de la inclusión.
    7. Test de embarazo: Test de embarazo sérico negativo para mujeres con potencial de gestación.

    8. Anticoncepción: Los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar anticoncepción efectiva desde la fecha de firma del consentimiento informado hasta 365 días después de la última infusión.

       Criterios de exclusión:

• 1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

  2. Infecciones virales:

  1. Positivo para anticuerpos del VIH o test serológico de sífilis;
  2. Positivo para HBsAg o HBcAb con ADN del VHB ≥ 2000 UI/mL;
  3. Positivo para anticuerpos del VHC con ARN del VHC detectable;

  4. Presencia de otras viremias activas.

     3. Hipersensibilidad, alergia, intolerancia o contraindicación conocida a TX103 CAR-T o cualquier componente de los fármacos del estudio (incluyendo fludarabina, ciclofosfamida o tocilizumab), o historial de reacciones alérgicas graves.

     4. Enfermedades autoinmunes activas, incluyendo pero no limitado a hepatitis autoinmune, neumonitis intersticial, uveítis, enteritis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo o hipotiroidismo.

     • Se pueden incluir sujetos con vitíligo o asma infantil que se haya resuelto y no requiera intervención.

     • Se excluyen sujetos que requieran intervención médica para el asma (p. ej., broncodilatadores).

       5. Recibir terapia inmunosupresora sistémica, o ser considerado por el investigador que requiere inmunosupresores a largo plazo durante el estudio.
       Se permiten corticosteroides tópicos, inhalados o intranasales.

       6. Exposición previa a cualquier terapia con células T modificadas genéticamente (incluyendo CAR-T o TCR-T) o cualquier otra terapia génica.

       7. Historial de trasplante de órganos.

       8. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) o metástasis leptomeníngeas no tratadas o sintomáticas.

     • Los sujetos previamente tratados por metástasis cerebrales/leptomeníngeas pueden ser elegibles si están neurológicamente estables durante ≥1 mes (RMN) y sin corticosteroides sistémicos durante >2 semanas.

       9. Imagen (TC/RMN) que muestre invasión tumoral de vasos sanguíneos principales (p. ej., aorta, arterias/venas pulmonares, vena cava) o márgenes vasculares indistintos.

       10. Historial de epilepsia o trastornos que provoquen convulsiones dentro de 1 año antes de la infusión.

       11. Toxicidades no resueltas de terapia anticancerosa previa no recuperadas a Grado CTCAE v5.0 ≤1, excepto para toxicidades consideradas por el investigador como sin riesgo de seguridad (p. ej., alopecia, neuropatía periférica Grado 2, hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo).

       12. Cirugía mayor o trauma significativo dentro de 1 mes antes de la leucaféresis.

       13.
       Cualquier condición médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo o interferir con los resultados del estudio, incluyendo pero no limitado a:

  1. Infección activa que requiera terapia sistémica antes de la linfodepleción;
  2. Enfermedad cardíaca no controlada: angina inestable, infarto de miocardio dentro de 1 año, insuficiencia cardíaca (clase NYHA ≥ II), o arritmia clínicamente significativa que requiera tratamiento/intervención;
  3. Hipertensión mal controlada (PAS ≥ 160 mmHg o PAD ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento);
  4. Sangrado clínicamente significativo (p. ej., hemorragia gastrointestinal, úlceras sangrantes, sangre oculta en heces ++ o superior, vasculitis) dentro de 3 meses antes de la primera infusión;
  5. Eventos trombóticos arteriales/venosos (p. ej., accidente cerebrovascular, AIT, hemorragia intracerebral, TVP, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes de la primera infusión;
  6. Derrames pleurales, pericárdicos o peritoneales clínicamente significativos no controlables por drenaje u otros medios;
  7. Cirrosis grave, atrofia hepática o hipertensión portal grave;
  8. Obstrucción intestinal completa.
  9. 14.
     Historial o malignidad concurrente dentro de los últimos 3 años, excepto para cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ adecuadamente tratados (p. ej., cuello uterino, vejiga o mama).