Estudo de Fase I de Células CAR-T TX103 em Participantes com Tumores Sólidos Avançados

Critérios de Inclusão:

• 1. Participação voluntária: Os sujeitos devem participar voluntariamente neste ensaio clínico, compreender totalmente e assinar o formulário de consentimento informado (FCI), e estar dispostos e aptos a cumprir todos os procedimentos do estudo.

  2. Idade: Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos e <75 anos no momento da assinatura do FCI.

  3. Diagnóstico: Os sujeitos devem ter tumores sólidos avançados positivos para B7-H3/CD276 confirmados por patologia, que falharam à terapia padrão ou são intolerantes ao tratamento padrão.

  • Cohorte de infusão intraperitoneal: limitado a sujeitos com cancro do ovário recorrente ou metastático, cancro das trompas de Falópio, cancro peritoneal primário, ou outros tumores sólidos avançados com metástases peritoneais confinadas à cavidade peritoneal.

  • Cohorte de infusão intravenosa: sujeitos com tumores sólidos avançados independentemente de metástase peritoneal, preferencialmente incluindo carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, cancro do esófago, neoplasias pulmonares, cancro da mama triplo-negativo, cancro colorretal e neoplasias de origem mesenquimal.

    4. Expressão de B7-H3/CD276: Resultados de imuno-histoquímica (IHQ) do tecido tumoral mostram positividade para B7-H3/CD276 ≥20%, definida como a percentagem de células tumorais viáveis com expressão membranar positiva de B7-H3/CD276 em tecido tumoral não necrótico.

    5. Doença mensurável/avaliável:

  • Cohorte de infusão intraperitoneal, Fase Ia: pelo menos uma lesão avaliável por RECIST 1.1;

  • Cohortes de infusão intravenosa (Ia e Ib) e coorte de infusão intraperitoneal (Ib): pelo menos uma lesão mensurável por RECIST 1.1.

    6. Estado de performance: Estado de performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

    7. Expectativa de vida: Expectativa de sobrevivência >6 meses. 8. Capacidade de aférese: Acesso venoso adequado para leucaférese e sem contraindicações para o procedimento.

    9. Função orgânica adequada (segundo NCI CTCAE v5.0) no período de rastreio:

    1. Hematológica: Leucócitos ≥ 3,0×10⁹/L; hemoglobina ≥ 8,0 g/dL; contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5×10⁹/L; contagem de plaquetas ≥ 75,0×10⁹/L. Sem transfusões ou tratamentos de suporte (ex.: G-CSF, eritropoietina, agonistas de TPO, IL-11) nos 14 dias anteriores ao teste.
    2. Renal: Creatinina sérica ≤ 1,5× limite superior do normal (LSN) e taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ou clearance de creatinina (CrCl, segundo fórmula de Cockcroft-Gault) > 50 mL/min.
    3. Hepática: ALT e AST ≤ 2,5× LSN (≤ 5,0× LSN para pacientes com metástases hepáticas).
    4. Bilirrubina: Bilirrubina total ≤ 2,0× LSN (exceto para pacientes com síndrome de Gilbert).
    5. Coagulação: TP, TTPA ou RNI ≤ 1,5× LSN (sem terapia anticoagulante).
    6. Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% dentro de 1 mês antes da inclusão.
    7. Teste de gravidez: Teste de gravidez sérico negativo para mulheres em idade fértil.

    8. Contraceção: Sujeitos com potencial reprodutivo devem concordar em usar contraceção eficaz desde a data da assinatura do consentimento informado até 365 dias após a última infusão.

       Critérios de Exclusão:

• 1. Mulheres grávidas ou a amamentar. 2. Infeções virais:

  1. Positivo para anticorpo HIV ou teste serológico de sífilis;
  2. Positivo para HBsAg ou anti-HBc com DNA do VHB ≥ 2000 UI/mL;
  3. Positivo para anticorpo VHC com RNA do VHC detetável;

  4. Presença de outra viremia ativa. 3. Hipersensibilidade, alergia, intolerância ou contraindicação conhecida para TX103 CAR-T ou qualquer componente dos medicamentos do estudo (incluindo fludarabina, ciclofosfamida ou tocilizumabe), ou história de reações alérgicas graves.

     4. Doenças autoimunes ativas, incluindo mas não limitadas a hepatite autoimune, pneumonite intersticial, uveíte, enterite, hepatite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo ou hipotiroidismo.

     • Sujeitos com vitiligo ou asma na infância que tenha resolvido e não necessite de intervenção podem ser incluídos.

     • Sujeitos que necessitem de intervenção médica para asma (ex.: broncodilatadores) são excluídos.

       5. Receber terapia imunossupressora sistémica, ou considerado pelo investigador como necessitando de imunossupressores a longo prazo durante o estudo. Corticosteroides tópicos, inalados ou intranasais são permitidos.

       6. Exposição prévia a qualquer terapia com células T geneticamente modificadas (incluindo CAR-T ou TCR-T) ou qualquer outra terapia génica.

       7. História de transplante de órgãos. 8. Metástases do sistema nervoso central (SNC) ou leptomeníngeas não tratadas ou sintomáticas.

     • Sujeitos previamente tratados para metástases cerebrais/leptomeníngeas podem ser elegíveis se neurologicamente estáveis por ≥1 mês (ressonância magnética) e sem corticosteroides sistémicos por >2 semanas.

       9. Imagiologia (TC/ressonância magnética) mostrando invasão tumoral de vasos sanguíneos principais (ex.: aorta, artérias/veias pulmonares, veia cava) ou margens vasculares indistintas.

       10. História de epilepsia ou distúrbios que provoquem convulsões dentro de 1 ano antes da infusão.

       11. Toxicidades de terapia antineoplásica prévia não resolvidas e não recuperadas para Grau ≤1 do CTCAE v5.0, exceto para toxicidades consideradas pelo investigador como sem risco de segurança (ex.: alopecia, neuropatia periférica Grau 2, hipotiroidismo estável com terapia de substituição).

       12. Cirurgia major ou trauma significativo dentro de 1 mês antes da leucaférese. 13. Qualquer condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crónica, ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco ou interferir com os resultados do estudo, incluindo mas não limitado a:

  1. Infeção ativa requerendo terapia sistémica antes da linfodepleção;
  2. Doença cardíaca não controlada: angina instável, enfarte do miocárdio dentro de 1 ano, insuficiência cardíaca (classe NYHA ≥ II), ou arritmia clinicamente significativa requerendo tratamento/intervenção;
  3. Hipertensão mal controlada (PAS ≥ 160 mmHg ou PAD ≥ 100 mmHg apesar da terapia);
  4. Sangramento clinicamente significativo (ex.: sangramento gastrointestinal, úlceras hemorrágicas, sangue oculto nas fezes ++ ou acima, vasculite) dentro de 3 meses antes da primeira infusão;
  5. Eventos trombóticos arteriais/venosos (ex.: AVC, AIT, hemorragia intracerebral, TVP, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira infusão;
  6. Efusões pleurais, pericárdicas ou peritoneais clinicamente significativas não controláveis por drenagem ou outros meios;
  7. Cirrose grave, atrofia hepática ou hipertensão portal grave;
  8. Obstrução intestinal completa. 14. História de ou neoplasia maligna concomitante nos últimos 3 anos, exceto para cancro de pele não melanoma adequadamente tratado ou carcinoma in situ (ex.: colo do útero, bexiga ou mama).