Fáze I studie buněk TX103 CAR-T u účastníků s pokročilými solidními tumory

Kritéria zařazení:

• 1. Dobrovolná účast: Subjekty se musí dobrovolně účastnit této klinické studie, plně porozumět a podepsat informovaný souhlas (ICF) a být ochotny a schopny dodržovat všechny studijní postupy.

  2. Věk: Mužští nebo ženští pacienti ve věku ≥18 let a <75 let v době podpisu ICF.

  3. Diagnóza: Subjekty musí mít pokročilé solidní nádory s pozitivitou B7-H3/CD276 potvrzené patologií, u kterých selhala standardní terapie nebo jsou nesnášenliví vůči standardní léčbě.

  • Kohorta s intraperitoneální infuzí: omezeno na subjekty s rekurentním nebo metastatickým karcinomem vaječníků, karcinomem vejcovodů, primárním peritoneálním karcinomem nebo jinými pokročilými solidními nádory s peritoneálními metastázami omezenými na peritoneální dutinu.

  • Kohorta s intravenózní infuzí: subjekty s pokročilými solidními nádory bez ohledu na peritoneální metastázy, včetně preferenčně spinocelulárního karcinomu hlavy a krku, karcinomu jícnu, malignit plic, triple-negativního karcinomu prsu, kolorektálního karcinomu a malignit mezenchymálního původu.

    4. Exprese B7-H3/CD276: Výsledky imunohistochemie (IHC) nádorové tkáně ukazují pozitivitu B7-H3/CD276 ≥20 %, definovanou jako procento životaschopných nádorových buněk s pozitivní membránovou expresí B7-H3/CD276 v nenekrotické nádorové tkáni.

    5. Měřitelné/vyhodnotitelné onemocnění:

  • Kohorta s intraperitoneální infuzí, fáze Ia: alespoň jedna vyhodnotitelná léze dle RECIST 1.1;

  • Kohorty s intravenózní infuzí (Ia a Ib) a kohorta s intraperitoneální infuzí (Ib): alespoň jedna měřitelná léze dle RECIST 1.1.

    6. Výkonnostní stav: Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

    7. Délka přežití: Očekávaná délka přežití >6 měsíců. 8. Schopnost aferézy: Dostatečný žilní přístup pro leukaferezi a žádné kontraindikace k výkonu.

    9. Dostatečná funkce orgánů (dle NCI CTCAE v5.0) v průběhu screeningového období:

    1. Hematologické: WBC ≥ 3,0×10⁹/l; hemoglobin ≥ 8,0 g/dl; absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5×10⁹/l; počet trombocytů ≥ 75,0×10⁹/l. Bez transfuzí nebo podpůrných léčeb (např. G-CSF, erytropoetin, agonisté TPO, IL-11) do 14 dnů před testováním.
    2. Ledviny: Sérový kreatinin ≤ 1,5× horní hranice normálu (ULN) a odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) nebo clearance kreatininu (CrCl, dle Cockcroft-Gaultova vzorce) > 50 ml/min.
    3. Játra: ALT a AST ≤ 2,5× ULN (≤ 5,0× ULN u pacientů s jaterními metastázami).
    4. Bilirubin: Celkový bilirubin ≤ 2,0× ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem).
    5. Koagulace: PT, APTT nebo INR ≤ 1,5× ULN (bez antikoagulační terapie).
    6. Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % do 1 měsíce před zařazením.
    7. Těhotenský test: Negativní sérový těhotenský test u žen s reprodukčním potenciálem.

    8. Antikoncepce: Subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce od data podpisu informovaného souhlasu do 365 dnů po poslední infuzi.

       Kritéria vyloučení:

• 1. Těhotné nebo kojící ženy. 2. Virové infekce:

  1. Pozitivní na protilátky proti HIV nebo sérologický test na syfilis;
  2. Pozitivní na HBsAg nebo HBcAb s HBV DNA ≥ 2000 IU/ml;
  3. Pozitivní na protilátky proti HCV s detekovatelnou HCV RNA;

  4. Přítomnost jiné aktivní viremie. 3. Známá přecitlivělost, alergie, nesnášenlivost nebo kontraindikace k TX103 CAR-T nebo kterékoliv složce studijních léků (včetně fludarabinu, cyklofosfamidu nebo tocilizumabu), nebo anamnéza závažných alergických reakcí.

     4. Aktivní autoimunitní onemocnění, včetně, ale ne pouze, autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonitidy, uveitidy, enteritidy, hepatitidy, hypofyzitidy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy nebo hypotyreózy.

     • Subjekty s vitiligem nebo dětským astmatem, které se vyřešilo a nevyžaduje zásah, mohou být zařazeny.

     • Subjekty vyžadující lékařský zásah pro astma (např. bronchodilatancia) jsou vyloučeny.

       5. Příjem systémové imunosupresivní terapie, nebo posouzení výzkumníkem, že během studie je vyžadována dlouhodobá imunosupresivní léčba. Povoleny jsou topické, inhalační nebo intranazální kortikosteroidy.

       6. Předchozí expozice jakékoli genově upravené T-buněčné terapii (včetně CAR-T nebo TCR-T) nebo jakékoli jiné genové terapii.

       7. Anamnéza transplantace orgánů. 8. Neléčené nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální metastázy.

     • Subjekty dříve léčené pro mozkové/leptomeningeální metastázy mohou být způsobilé, pokud jsou neurologicky stabilní po dobu ≥1 měsíce (MRI) a bez systémových kortikosteroidů >2 týdny.

       9. Zobrazování (CT/MRI) ukazující invazi nádoru do hlavních cév (např. aorty, plicních tepen/žil, duté žíly) nebo nejasné cévní okraje.

       10. Anamnéza epilepsie nebo onemocnění vyvolávajících záchvaty do 1 roku před infuzí.

       11. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, které se nevrátily na stupeň CTCAE v5.0 ≤1, kromě toxicit, které výzkumník posoudí jako nepředstavující bezpečnostní riziko (např. alopecie, periferní neuropatie stupně 2, stabilní hypotyreóza s náhradní terapií).

       12. Velký chirurgický výkon nebo významné trauma do 1 měsíce před leukaferezí. 13. Jakýkoli závažný, akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav, nebo laboratorní abnormalita, která může zvýšit riziko nebo ovlivnit výsledky studie, včetně, ale ne pouze:

  1. Aktivní infekce vyžadující systémovou terapii před lymfodeplecí;
  2. Nekontrolované srdeční onemocnění: nestabilní angina, infarkt myokardu do 1 roku, srdeční selhání (NYHA třída ≥ II) nebo klinicky významná arytmie vyžadující léčbu/zásah;
  3. Špatně kontrolovaná hypertenze (SBP ≥ 160 mmHg nebo DBP ≥ 100 mmHg navzdory léčbě);
  4. Klinicky významné krvácení (např. GI krvácení, krvácející vředy, okultní krev ve stolici ++ nebo vyšší, vaskulitida) do 3 měsíců před první infuzí;
  5. Arteriální/venózní trombotické příhody (např. cévní mozková příhoda, TIA, intracerebrální krvácení, DVT, plicní embolie) do 6 měsíců před první infuzí;
  6. Klinicky významný pleurální, perikardiální nebo peritoneální výpotek nekontrolovatelný drenáží nebo jinými prostředky;
  7. Těžká cirhóza, atrofie jater nebo těžká portální hypertenze;
  8. Kompletní intestinální obstrukce. 14. Anamnéza nebo současné malignity v průběhu posledních 3 let, s výjimkou adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu in situ (např. děložního hrdla, močového měchýře nebo prsu).