Studio di Fase I delle Cellule CAR-T TX103 in Partecipanti con Tumori Solididi Avanzati

Criteri di inclusione:

• 1. Partecipazione volontaria: I soggetti devono partecipare volontariamente a questo studio clinico, comprendere appieno e firmare il modulo di consenso informato (ICF), ed essere disposti e in grado di rispettare tutte le procedure dello studio.

  2. Età: Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni e <75 anni al momento della firma dell'ICF.

  3. Diagnosi: I soggetti devono avere tumori solidi avanzati B7-H3/CD276-positivi confermati dalla patologia, che hanno fallito la terapia standard o sono intolleranti al trattamento standard.

  • Cohort di infusione intraperitoneale: limitato a soggetti con carcinoma ovarico recidivante o metastatico, carcinoma delle tube di Falloppio, carcinoma peritoneale primario, o altri tumori solidi avanzati con metastasi peritoneali confinate alla cavità peritoneale.

  • Cohort di infusione endovenosa: soggetti con tumori solidi avanzati indipendentemente da metastasi peritoneali, preferibilmente includendo carcinoma squamocellulare testa-collo, carcinoma esofageo, neoplasie polmonari, carcinoma mammario triplo negativo, carcinoma colorettale e neoplasie di derivazione mesenchimale.

    4. Espressione B7-H3/CD276: I risultati di immunoistochimica (IHC) del tessuto tumorale mostrano positività B7-H3/CD276 ≥20%, definita come percentuale di cellule tumorali vitali con espressione membranare positiva di B7-H3/CD276 in tessuto tumorale non necrotico.

    5. Malattia misurabile/valutabile:

  • Cohort di infusione intraperitoneale, Fase Ia: almeno una lesione valutabile secondo RECIST 1.1;

  • Cohort di infusione endovenosa (Ia e Ib) e cohort di infusione intraperitoneale (Ib): almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1.

    6. Stato performante: Stato performante Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

    7. Aspettativa di vita: Sopravvivenza attesa >6 mesi.

    8. Capacità di aferesi: Accesso venoso adeguato per leucoaferesi e nessuna controindicazione alla procedura.

    9. Funzione d'organo adeguata (secondo NCI CTCAE v5.0) nel periodo di screening:

    1. Ematologica: WBC ≥ 3.0×10⁹/L; emoglobina ≥ 8.0 g/dL; conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.5×10⁹/L; conta piastrinica ≥ 75.0×10⁹/L.
       Nessuna trasfusione o trattamento di supporto (es. G-CSF, eritropoietina, agonisti TPO, IL-11) entro 14 giorni prima del test.
    2. Renale: Creatinina sierica ≤ 1.5× limite superiore normale (ULN) e velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) o clearance della creatinina (CrCl, secondo formula Cockcroft-Gault) > 50 mL/min.
    3. Epatica: ALT e AST ≤ 2.5× ULN (≤ 5.0× ULN per pazienti con metastasi epatiche).
    4. Bilirubina: Bilirubina totale ≤ 2.0× ULN (eccetto per pazienti con sindrome di Gilbert).
    5. Coagulazione: PT, APTT o INR ≤ 1.5× ULN (senza terapia anticoagulante).
    6. Funzione cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% entro 1 mese prima dell'arruolamento.
    7. Test di gravidanza: Test di gravidanza sierico negativo per donne in età fertile.

    8. Contraccezione: Soggetti con potenziale riproduttivo devono acconsentire all'uso di contraccezione efficace dalla data della firma del consenso informato fino a 365 giorni dopo l'ultima infusione.

       Criteri di esclusione:

• 1. Donne in gravidanza o allattamento.

  2. Infezioni virali:

  1. Positivo per anticorpi HIV o test sierologico per sifilide;
  2. Positivo per HBsAg o HBcAb con DNA HBV ≥ 2000 IU/mL;
  3. Positivo per anticorpi HCV con RNA HCV rilevabile;

  4. Presenza di altra viremia attiva.

     3. Ipersensibilità, allergia, intolleranza o controindicazione nota a TX103 CAR-T o qualsiasi componente dei farmaci dello studio (includendo fludarabina, ciclofosfamide o tocilizumab), o storia di reazioni allergiche severe.

     4. Malattie autoimmuni attive, includendo ma non limitato a epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, epatite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo o ipotiroidismo.

     • Soggetti con vitiligine o asma infantile risolto che non richiede intervento possono essere inclusi.

     • Soggetti che richiedono intervento medico per asma (es. broncodilatatori) sono esclusi.

       5. Ricezione di terapia immunosoppressiva sistemica, o giudicato dallo sperimentatore come richiedente immunosoppressori a lungo termine durante lo studio.
       Sono permessi corticosteroidi topici, inalati o intranasali.

       6. Precedente esposizione a qualsiasi terapia con cellule T ingegnerizzate geneticamente (includendo CAR-T o TCR-T) o qualsiasi altra terapia genica.

       7. Storia di trapianto d'organo.

       8. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o leptomeningee non trattate o sintomatiche.

     • Soggetti precedentemente trattati per metastasi cerebrali/leptomeningee possono essere eleggibili se neurologicamente stabili per ≥1 mese (RMI) e senza corticosteroidi sistemici per >2 settimane.

       9. Imaging (TC/RMI) che mostra invasione tumorale di grandi vasi sanguigni (es. aorta, arterie/vene polmonari, vena cava) o margini vascolari indistinti.

       10. Storia di epilessia o disturbi che provocano convulsioni entro 1 anno prima dell'infusione.

       11. Tossicità non risolte da precedente terapia antitumorale non recuperate a Grado CTCAE v5.0 ≤1, eccetto tossicità giudicate dallo sperimentatore non a rischio per la sicurezza (es. alopecia, neuropatia periferica Grado 2, ipotiroidismo stabile con terapia sostitutiva).

       12. Chirurgia maggiore o trauma significativo entro 1 mese prima della leucoaferesi.

       13.
       Qualsiasi condizione medica o psichiatrica severa, acuta o cronica, o anomalia di laboratorio che può aumentare il rischio o interferire con i risultati dello studio, includendo ma non limitato a:

  1. Infezione attiva che richiede terapia sistemica prima della linfodeplezione;
  2. Malattia cardiaca non controllata: angina instabile, infarto miocardico entro 1 anno, insufficienza cardiaca (classe NYHA ≥ II), o aritmia clinicamente significativa che richiede trattamento/intervento;
  3. Ipertensione scarsamente controllata (PAS ≥ 160 mmHg o PAD ≥ 100 mmHg nonostante terapia);
  4. Sanguinamento clinicamente significativo (es. sanguinamento gastrointestinale, ulcere sanguinanti, sangue occulto fecale ++ o superiore, vasculite) entro 3 mesi prima della prima infusione;
  5. Eventi trombotici arteriosi/venosi (es. ictus, TIA, emorragia intracerebrale, TVP, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima infusione;
  6. Versamenti pleurici, pericardici o peritoneali clinicamente significativi non controllabili con drenaggio o altri mezzi;
  7. Cirrosi severa, atrofia epatica o ipertensione portale severa;
  8. Ostruzione intestinale completa.
  9. 14.
     Storia di o concomitante malignità entro gli ultimi 3 anni, eccetto carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o carcinoma in situ (es. cervice, vescica o mammella).