Fase I-studie av TX103 CAR-T-celler hos deltakere med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• 1. Frivillig deltakelse: Deltakere må frivillig delta i denne kliniske studien, fullt ut forstå og signere informert samtykkeerklæring (ICF), og være villige og i stand til å følge alle studierprosedyrer.

  2. Alder: Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥18 år og <75 år ved signering av ICF.

  3. Diagnose: Deltakere må ha B7-H3/CD276-positive avanserte solide tumorer bekreftet av patologi, som har mislyktes med standard terapi eller er intolerante for standardbehandling.

  • Intraperitoneal infusjonskohort: begrenset til deltakere med tilbakevendende eller metastatisk eggstokkkreft, egglederkreft, primær peritonealkreft, eller andre avanserte solide tumorer med peritoneale metastaser begrenset til bukhulen.

  • Intravenøs infusjonskohort: deltakere med avanserte solide tumorer uavhengig av peritoneale metastaser, foretrukne inkluderer hodet- og halsplanocelellkarsinom, spiserørskreft, lungekreft, trippel-negativ brystkreft, tykktarmskreft og mesenkymale maligne svulster.

    4. B7-H3/CD276-uttrykk: Tumorvev immunhistokjemi (IHC) resultater viser B7-H3/CD276 positivitet ≥20%, definert som prosentandelen av levedyktige tumorceller med positivt membranuttrykk av B7-H3/CD276 i ikke-nekrotisk tumorvev.

    5. Målbar/evaluerbar sykdom:

  • Intraperitoneal infusjonskohort, Fase Ia: minst én evaluerbar lesjon per RECIST 1.1;

  • Intravenøse infusjonskohorter (Ia og Ib) og intraperitoneal infusjonskohort (Ib): minst én målbar lesjon per RECIST 1.1.

    6. Ytelsestatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsestatus på 0-1.

    7. Leveforventning: Forventet overlevelse >6 måneder. 8. Aféresekapasitet: Tilstrekkelig venetilgang for leukaférese og ingen kontraindikasjoner for prosedyren.

    9. Tilstrekkelig organfunksjon (per NCI CTCAE v5.0) innen screeningperioden:

    1. Hematologisk: HVK ≥ 3.0×10⁹/L; hemoglobin ≥ 8.0 g/dL; absolutt neutrofilantall ≥ 1.5×10⁹/L; blodplater ≥ 75.0×10⁹/L. Ingen transfusioner eller støttebehandlinger (f.eks. G-CSF, erythropoietin, TPO-agonister, IL-11) innen 14 dager før testing.
    2. Nyre: Serum kreatinin ≤ 1.5× øvre normalgrense (ULN) og estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) eller kreatininklarering (CrCl, per Cockcroft-Gault formel) > 50 mL/min.
    3. Lever: ALT og AST ≤ 2.5× ULN (≤ 5.0× ULN for pasienter med levermetastaser).
    4. Bilirubin: Totalt bilirubin ≤ 2.0× ULN (unntatt for pasienter med Gilberts syndrom).
    5. Koagulasjon: PT, APTT eller INR ≤ 1.5× ULN (uten antikoagulantsterapi).
    6. Hjertefunksjon: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50% innen 1 måned før inkludering.
    7. Graviditetstest: Negativ serum graviditetstest for kvinner i fruktbar alder.

    8. Prevensjon: Deltakere med reproduktivt potensial må samtykke til å bruke effektiv prevensjon fra dato for informert samtykke signering til 365 dager etter siste infusjon.

       Eksklusjonskriterier:

• 1. Gravide eller ammende kvinner. 2. Virusinfeksjoner:

  1. Positiv for HIV-antistoff eller syfilis serologisk test;
  2. Positiv for HBsAg eller HBcAb med HBV DNA ≥ 2000 IU/mL;
  3. Positiv for HCV-antistoff med påviselig HCV RNA;

  4. Tilstedeværelse av annen aktiv viremi. 3. Kjent overfølsomhet, allergi, intoleranse eller kontraindikasjon for TX103 CAR-T eller noe komponent av studiemedikamentene (inkludert fludarabin, cyklofosfamid, eller tocilizumab), eller historie med alvorlige allergiske reaksjoner.

     4. Aktive autoimmune sykdommer, inkludert men ikke begrenset til autoimmun hepatitt, interstitiell pneumonitt, uveitt, enteritt, hepatitt, hypofysitt, vaskulitt, nefritt, hyperthyreose, eller hypotyreose.

     • Deltakere med vitiligo eller barndomsastma som har løst seg og ikke krever intervensjon kan inkluderes.

     • Deltakere som krever medisinsk intervensjon for astma (f.eks. bronkodilatorer) er ekskludert.

       5. Mottar systemisk immunosuppressiv terapi, eller vurdert av forskeren til å kreve langvarige immunosuppressiva under studien. Topikale, inhalerte eller intranasale kortikosteroider er tillatt.

       6. Tidligere eksponering for enhver genmodifisert T-celleterapi (inkludert CAR-T eller TCR-T) eller annen genterapi.

       7. Historie med organtransplantasjon. 8. Ubehandlede eller symptomatiske sentralnervesystem (CNS) metastaser eller leptomeningeale metastaser.

     • Deltakere tidligere behandlet for hjerne/leptomeningeale metastaser kan være kvalifisert hvis nevrologisk stabile i ≥1 måned (MR) og uten systemiske kortikosteroider i >2 uker.

       9. Bildediagnostikk (CT/MR) viser tumorinvasjon av store blodkar (f.eks. aorta, lungearterier/-vener, vena cava) eller uklare vaskulære marginer.

       10. Historie med epilepsi eller anfallsprovoserende lidelser innen 1 år før infusjon.

       11. Uoppklarte toksisiteter fra tidligere kreftbehandling som ikke har kommet seg til CTCAE v5.0 Grad ≤1, unntatt for forsker-vurderte ikke-sikkerhetsrisiko toksisiteter (f.eks. hårtap, Grad 2 perifer nevropati, stabil hypotyreose med erstatningsterapi).

       12. Større kirurgi eller signifikant traume innen 1 måned før leukaférese. 13. Enhver alvorlig, akutt eller kronisk medisinsk eller psykisk tilstand, eller laboratorieavvik som kan øke risiko eller forstyrre studieresultater, inkludert men ikke begrenset til:

  1. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi før lymfodepletering;
  2. Ukontrollert hjerte sykdom: ustabil angina, hjerteinfarkt innen 1 år, hjerte svikt (NYHA klasse ≥ II), eller klinisk signifikant arytmi som krever behandling/intervensjon;
  3. Dårlig kontrollert hypertensjon (SBP ≥ 160 mmHg eller DBP ≥ 100 mmHg til tross for terapi);
  4. Klinisk signifikant blødning (f.eks. GI-blødning, blødende magesår, avføring okkult blod ++ eller høyere, vaskulitt) innen 3 måneder før første infusjon;
  5. Arterielle/venøse trombotiske hendelser (f.eks. slag, TIA, intrakraniell blødning, DVT, lungeemboli) innen 6 måneder før første infusjon;
  6. Klinisk signifikant pleural, perikardial eller peritoneal effusjon som ikke kan kontrolleres med drenering eller andre midler;
  7. Alvorlig cirrose, leveeratrofi eller alvorlig portal hypertensjon;
  8. Fullstendig tarmobstruksjon. 14. Historie med eller samtidig malignitet innen de siste 3 årene, unntatt for adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft eller carcinoma in situ (f.eks. livmorhals, blære, eller bryst).