Fase I-studie van TX103 CAR-T-cellen bij deelnemers met gevorderde solide tumoren

Insluitingscriteria:

• 1. Vrijwillige deelname: Proefpersonen moeten vrijwillig deelnemen aan deze klinische studie, de geïnformeerde toestemmingsverklaring (ICF) volledig begrijpen en ondertekenen, en bereid en in staat zijn om alle onderzoeksprocedures na te komen.

  2. Leeftijd: Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥18 jaar en <75 jaar op het moment van ondertekening van de ICF.

  3. Diagnose: Proefpersonen moeten B7-H3/CD276-positieve gevorderde solide tumoren hebben, bevestigd door pathologie, bij wie standaardtherapie heeft gefaald of die intolerant zijn voor standaardbehandeling.

  • Intraperitoneale infusiecohort: beperkt tot proefpersonen met recidiverend of gemetastaseerd ovariumcarcinoom, eileiderkanker, primair peritoneaal carcinoom, of andere gevorderde solide tumoren met peritoneale metastasen beperkt tot de peritoneale holte.

  • Intraveneuze infusiecohort: proefpersonen met gevorderde solide tumoren ongeacht peritoneale metastase, bij voorkeur inclusief plaveiselcelcarcinoom van hoofd-hals, slokdarmkanker, longmaligniteiten, triple-negatieve borstkanker, colorectale kanker en mesenchymaal afkomstige maligniteiten.

    4. B7-H3/CD276-expressie: Tumorweefsel immunohistochemie (IHC) resultaten tonen B7-H3/CD276-positiviteit ≥20%, gedefinieerd als het percentage levensvatbare tumorcellen met positieve membraanexpressie van B7-H3/CD276 in niet-necrotisch tumormateriaal.

    5. Meetbare/evalueerbare ziekte:

  • Intraperitoneale infusiecohort, Fase Ia: ten minste één evalueerbare laesie volgens RECIST 1.1;

  • Intraveneuze infusiecohorts (Ia en Ib) en intraperitoneale infusiecohort (Ib): ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1.

    6. Prestatiestatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.

    7. Levensverwachting: Verwachte overleving van >6 maanden. 8. Aferesecapaciteit: Adequate veneuze toegang voor leukaferse en geen contra-indicaties voor de procedure.

    9. Adequate orgaanfunctie (volgens NCI CTCAE v5.0) binnen screeningsperiode:

    1. Hematologisch: WBC ≥ 3.0×10⁹/L; hemoglobine ≥ 8.0 g/dL; absoluut neutrofiel aantal ≥ 1.5×10⁹/L; trombocytenaantal ≥ 75.0×10⁹/L. Geen transfusies of ondersteunende behandelingen (bijv. G-CSF, erytropoëtine, TPO-agonisten, IL-11) binnen 14 dagen voorafgaand aan testen.
    2. Renaal: Serumcreatinine ≤ 1.5× bovenlimiet normaal (ULN) en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) of creatinineklaring (CrCl, volgens Cockcroft-Gault formule) > 50 mL/min.
    3. Hepatisch: ALT en AST ≤ 2.5× ULN (≤ 5.0× ULN voor patiënten met levermetastasen).
    4. Bilirubine: Totaal bilirubine ≤ 2.0× ULN (behalve voor patiënten met syndroom van Gilbert).
    5. Stolling: PT, APTT of INR ≤ 1.5× ULN (zonder antistollingstherapie).
    6. Hartfunctie: Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% binnen 1 maand voor inclusie.
    7. Zwangerschapstest: Negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

    8. Anticonceptie: Proefpersonen met voortplantingspotentieel moeten akkoord gaan met effectieve anticonceptie vanaf de datum van geïnformeerde toestemming tot 365 dagen na de laatste infusie.

       Uitsluitingscriteria:

• 1. Zwangere of zogende vrouwen. 2. Virale infecties:

  1. Positief voor HIV-antilichaam of syfilis serologische test;
  2. Positief voor HBsAg of HBcAb met HBV DNA ≥ 2000 IU/mL;
  3. Positief voor HCV-antilichaam met detecteerbaar HCV RNA;

  4. Aanwezigheid van andere actieve viremie. 3. Bekende overgevoeligheid, allergie, intolerantie of contra-indicatie voor TX103 CAR-T of enig bestanddeel van de studie medicatie (inclusief fludarabine, cyclofosfamide, of tocilizumab), of voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties.

     4. Actieve auto-immuunziekten, inclusief maar niet beperkt tot auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hepatitis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie.

     • Proefpersonen met vitiligo of jeugdastma dat is opgelost en geen interventie vereist, kunnen worden geïncludeerd.

     • Proefpersonen die medische interventie voor astma vereisen (bijv. bronchodilatoren) worden uitgesloten.

       5. Systemische immunosuppressieve therapie ontvangen, of beoordeeld door de onderzoeker als langdurige immunosuppressiva vereist tijdens de studie. Topicale, geïnhaleerde of intranasale corticosteroïden zijn toegestaan.

       6. Eerdere blootstelling aan enige genetisch gemodificeerde T-celtherapie (inclusief CAR-T of TCR-T) of enige andere gentherapie.

       7. Voorgeschiedenis van orgaantransplantatie. 8. Onbehandelde of symptomatische centraal zenuwstelsel (CZS) metastasen of leptomeningeale metastasen.

     • Proefpersonen eerder behandeld voor hersen/leptomeningeale metastasen kunnen in aanmerking komen indien neurologisch stabiel voor ≥1 maand (MRI) en vrij van systemische corticosteroïden voor >2 weken.

       9. Beeldvorming (CT/MRI) toont tumorinvasie van grote bloedvaten (bijv. aorta, longslagaders/-aders, vena cava) of onduidelijke vasculaire marges.

       10. Voorgeschiedenis van epilepsie of aanvalsverwekkende aandoeningen binnen 1 jaar voorafgaand aan infusie.

       11. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie niet hersteld tot CTCAE v5.0 Graad ≤1, behalve voor door onderzoeker beoordeelde niet-veiligheidsrisico toxiciteiten (bijv. alopecia, Graad 2 perifere neuropathie, stabiele hypothyreoïdie met vervangingstherapie).

       12. Grote chirurgie of significant trauma binnen 1 maand voorafgaand aan leukaferse. 13. Enige ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die risico kan verhogen of studie resultaten kan beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot:

  1. Actieve infectie vereist systemische therapie voorafgaand aan lymfodepletie;
  2. Ongereguleerde hartaandoening: instabiele angina, myocardinfarct binnen 1 jaar, hartfalen (NYHA klasse ≥ II), of klinisch significante aritmie vereist behandeling/interventie;
  3. Slecht gecontroleerde hypertensie (SBP ≥ 160 mmHg of DBP ≥ 100 mmHg ondanks therapie);
  4. Klinisch significante bloeding (bijv. GI-bloeding, bloeding ulcus, feces occult bloed ++ of hoger, vasculitis) binnen 3 maanden voor eerste infusie;
  5. Arteriële/veneuze trombotische events (bijv. beroerte, TIA, intracerebrale bloeding, DVT, longembolie) binnen 6 maanden voor eerste infusie;
  6. Klinisch significante pleurale, pericardiale of peritoneale effusies niet controleerbaar door drainage of andere middelen;
  7. Ernstige cirrose, hepatische atrofie of ernstige portale hypertensie;
  8. Volledige darmobstructie. 14. Voorgeschiedenis van of gelijktijdige maligniteit binnen afgelopen 3 jaar, behalve adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of carcinoma in situ (bijv. cervix, blaas, of borst).