子宮頸がんの予防：遺伝子型スクリーニングと同日自己検体採取の活用 (PROGRESS)

がんとの闘いにおいて、高資源環境における子宮頸がん予防戦略は極めて成功を収めています。 子宮頸部細胞診による二次予防と前がん病変の適時治療の組み合わせにより、米国やその他の高資源国では過去半世紀にわたり浸潤性子宮頸がん（ICC）の発症率が75％以上減少しました。 対照的に、低・中所得国（LMIC）では、42か国においてICCが女性のがん死亡原因の第一位となっており、年間新規症例の約85％という世界的負担を抱えています。 2018年、WHOはICCの世界的根絶を達成するための行動を呼びかけました。 根絶戦略は2020年8月に加盟国によって承認され、2020年11月に発足しました。 提案されたWHO戦略に従った場合、疾病負担に真の影響を与えるには1世紀を要することになります。 したがって、このタイムラインを加速することが急務です。 子宮頸部前がん病変のスクリーニングと治療へのアクセスを拡大する低コストで効果的な戦略により、これらの目標をより早期に達成することが可能になります。 本研究の目的は、低資源環境において効果的、簡便、迅速、かつ手頃な価格の子宮頸がんスクリーニングのプラットフォームを提供する改良型AmpFire®を臨床的に検証することです。

目的1． ホンジュラスにおける自己採取および医療提供者採取の改良型AmpFire®スクリーニングプラットフォームの検査性能を評価すること。

活動：4,000人の女性に対し、自己採取および医療提供者採取の両方のAmpFire®検査を実施し、各採取方法がCIN2+を検出する能力を定量化します。 このため、いずれかの方法でHPV陽性となった全女性と、両方の方法でHPV陰性となった女性の5％を無作為に選択し、骨盤内診（酢酸による視診（VIA）、自動視覚評価（AVE）、膣拡大鏡検査、生検）を受けてもらいます。 VIAとAVEは、これらの方法とAmpFire®遺伝子タイピングのスクリーニングおよびトリアージの有効性を比較するための遡及的二次解析を行うために実施されます。 膣拡大鏡検査と生検は、真の疾患有病率を確認するために実施されます。 適格である場合、HPV陽性の全患者には即時焼灼治療が提供されます。 子宮頸部の75％以上を病変が覆っている、子宮頸管内または膣内に広がっている、ICCの所見がある、および/または子宮頸部全体を視認するのが困難な閉塞性または異常な解剖学的構造がある女性は、治療不適格とみなされます。 ICCが疑われる参加者は、ホンジュラスのガイドラインに従って紹介されます。

病理医の読影：子宮頸部生検および子宮頸管掻爬（ECC）検体は、子宮頸がん病理学に豊富な経験を有する民間検査機関に送られます。 さらに、専門病理医がCIN2+と診断されたスライドおよび子宮頸部上皮内病変1度（CIN1）/正常病理スライドの5％無作為標本を6か月ごとに評価し、品質を確保し、研究エンドポイントの専門的確認を行います。 現地と専門家の病理解析間に不一致がある場合、第三者の専門病理医が不一致の裁定を行います。

解析：主要解析では、高度子宮頸部前がん病変（CIN2+）の検出における、医療提供者採取の改良型AmpFire®および自己採取の改良型AmpFire®の検査性能（感度、特異度、陽性適中率、陰性適中率）を別々に評価します。 いずれかの検査で陽性となった全女性および両方の検査で陰性となった女性の5％が、真の疾患有病率を確認するための膣拡大鏡検査および生検を受けます。 感度と特異度の推定値および対応する95％信頼区間は、真の疾患状態の検証バイアスサンプリングを補正するBegg and Greenesのアプローチを用いて計算されます。 4,000人の女性を対象とした研究では、751人の女性が膣拡大鏡検査および生検を受けることになります（AmpFire®検査陽性率14.5％を仮定すると、少なくとも1つの改良型AmpFire®検査で陽性となった580人の女性、および両方の検査で陰性となった3,420人の女性の5％無作為標本に相当する171人の女性）。 膣拡大鏡検査および生検を受ける女性のうち、56人がCIN2+を有すると推定されます。 陽性適中率および陰性適中率は、比率として、対応する正確な95％信頼区間とともに推定されます。 改良型AmpFire®検査で580人が陽性となった場合、陽性適中率0.145に対して精度0.029で陽性適中率を推定できます。 AmpFire検査を受け、膣拡大鏡検査および生検を受けた女性が171人おり、真の陰性適中率が0.95である場合、陰性適中率は精度0.033で推定できます。 VIAおよびVATの結果は、生検病理と遡起的に関連付けられ、費用対効果分析のデータポイントとして使用されます。

目的2：自己採取の改良型AmpFire®スクリーニングプラットフォームを使用した単回受診アプローチの実現可能性を評価すること。

活動：追加の1,000人の女性が改良型AmpFire®プラットフォームで自己採取検体を採取します。 これらの検査は当日中に処理されます。 HPV陽性の全女性および陰性と判定された女性の5％は、1年後に再びHPV検査、膣拡大鏡検査、生検を受けるために再来院します。 改良型AmpFire®プラットフォームを用いたHPV検査の潜在的な障壁と促進要因を特定するために、混合方法論による実現可能性評価が実施されます。

ベースライン来院時：女性がクリニックに到着すると、研究アシスタントが研究内容を説明し、女性が同意した場合、インフォームドコンセント手続きを実施し、簡易な社会人口統計学的および健康歴質問票を実施します。 これが完了すると、女性は自己採取に進みます。 HPV陽性の女性は、そのHPV遺伝子型に基づいてトリアージされます。 HPV陽性と判定された全女性には、1年後に再来院してHPV再検査、AVE、膣拡大鏡検査/生検を受け、疾患状態を確認するための予約が与えられます。 1年時点でCIN2+の女性は、ホンジュラスのガイドラインに従って紹介されます。

フォローアップ来院時（12か月後）：リスクグループに関わらず、HPV陽性の全患者は、HPV再検査、膣拡大鏡検査、生検のために再来院するようスケジュールされます。 これにより、HPV陽性女性におけるCIN2+または浸潤がんの全症例が検出されることが保証されます。 実施科学に明示的に基づいたアプローチを用いて、当日スクリーニング・治療（ST）戦略の実現可能性を評価するために混合方法論的アプローチを採用します。 臨床指標と実施アウトカムに関するデータが収集されます。 主要な実現可能性アウトカムは患者処理能力（スループット）であり、主要な実施評価は提供者と患者の受容性となります。 副次アウトカムについては以下にも記載します。

スループット。 スクリーニング予約時の患者出席が記録され、各ステップ間（スクリーニングから検査処理、処理から結果通知、結果通知から膣鏡検査など）の待機時間が記録されます。 スクリーニングまたは治療の拒否も追跡・記録されます。 アウトカムには、目標時間枠内でスクリーニング、トリアージ、治療を受けた女性の割合、および検査処理時間が含まれます。

提供者受容性。 4か月の登録期間終了時、各参加医療センターの提供者に対して半構造化質問票を実施します。 これらの質問票は、異なる役割（医師、看護師、検査技師など）に適応されます。対象となるトピックには、スクリーニング検査とその処理、自己採取要素、トリアージ方法としてのAVE、提供された治療に関する認識、患者の一連の流れとワークフローに対する態度が含まれます。 5～10人の提供者のサブサンプルに対し、戦略の認識された障壁と促進要因をさらに理解するための民族誌的インタビューへの参加が依頼されます。

患者受容性。 全女性は、自己採取および関連する説明を完了した後、これらに関する簡潔な受容性評価を完了するよう求められます。 さらに、HPV陽性の女性には、当日戦略に関する認識を理解するためのより詳細な質問票が実施されます。 これは、グループ1および2の女性については膣鏡検査完了後、グループ3の女性については結果通知後に実施されます。トピックには、待機時間と機会費用、異なるステップに関連する快適さおよび/または痛み、カウンセリングセッションの理解度と認識、戦略に対する全体的な満足度が含まれます。 治療を受けた女性には、4～6週間後に電話で副作用に関する簡潔な調査が行われます。 約10～15人のHPV陽性女性のサブサンプルに対し、これらのトピックをさらに解明するための民族誌的インタビューへの参加が依頼されます。

目的3：改良型AmpFire®検査を用いた当日スクリーニング・治療アプローチの費用対効果を、自動視覚評価（AVE）によるトリアージと組み合わせた場合と、現在の酢酸による視診（VIA）戦略とを比較して評価すること。

改良型AmpFire®検査に基づき、AVEスコアによるトリアージを組み合わせたCIN2+スクリーニング戦略を実施する際の費用と費用対効果を、VIAと比較して評価します。 費用の測定は、マイクロコスティング（要素）アプローチを用いて実施され、各スクリーニング戦略に必要な資源使用量が追跡され、各資源の単価が適用されて女性1人あたりの平均スクリーニング費用が算出されます。 費用には、1）直接医療費（例：人件費、消耗品、スクリーニングおよび治療機器）、2）直接非医療費（例：研究施設への往復の患者輸送費）、3）患者の時間コスト（例：受診のための移動、待機、受診に要する時間）、4）プログラム費用（例：診療現場ではなく管理レベルで発生する費用、現地提供者のトレーニングなど）が含まれます。 分析では、プログラムの実際の支出を反映する財務コストと、寄付および共有資源の価値も含み機会費用をより完全に評価する経済コストを区別します。 時間の経過に伴う経済的コスト影響の予測は、スクリーニングおよび治療の受容率、フォローアップ遵守率、年齢別疾病分布、治療効果に関する様々な仮定の下で行われます。 異なるスクリーニング戦略に関連する最終的な関心アウトカム（すなわち、がんおよび死亡率の減少）は、導入決定がなされなければならない時点までには観察できないため、意思決定者は数学的疾病シミュレーションモデルからの予測にますます依存しています。 AmpFire®とAVEスコアを組み合わせた戦略とVIAのみの戦略の費用対効果を評価するために、ホンジュラスのHPVおよび子宮頸部疾患に較正された個別ベースの子宮頸がん疾病進行マイクロシミュレーションモデルを採用し適応させます[文献参照]。 女性のみを対象としたこのモデルは、将来子宮頸がんを発症するリスクに応じてグループ化されたHPV感染（特定目的1および2で定義されたグループ1から4）、高度子宮頸部前がん病変（すなわち、CIN2、CIN3）、浸潤性子宮頸がん（すなわち、病期I-IV）、および死亡を表す健康状態を含みます。 女性は性的活動開始前にモデルに入り、年齢、遺伝子型別HPV持続感染、既往HPV感染歴、既往CIN治療歴、スクリーニングパターンの関数として健康状態間を遷移します。 目的1の結果に基づき、女性はスクリーニングの精度と時期、および治療の可用性に応じて治療を受けます。 個別レベルのシミュレーションであるため、モデルは複雑なスクリーニング、トリアージ、治療アルゴリズムに密接に従うことができ、個々の女性の健康状態と資源使用を時間の経過とともに追跡できます。 研究対象集団における子宮頸部疾患の負担を反映するようにモデルを文脈化するため、モデルはホンジュラスにおける異なるHPVタイプおよび前がん病変の有病率に関する疫学データに適合させるための広範な尤度ベースの較正プロセスを経ます[文献参照]。 モデルがホンジュラスに較正されると、疾病の進行がシミュレーションされ、性的活動開始前の理論的な女性コホートが生成されます。 モデルは、上述の健康状態を通じて月次遷移を使用します。 臨床検査性能（例：感度、特異度）および実現可能性（例：追跡不能）からのデータと、上述の費用データは、各戦略の健康および経済的帰結を決定するためにモデルに統合されます。 重要なことに、モデルはデータ内の不確実性（例：CIN退行、浸潤、タイプ特異的HPV再感染）の影響を予測することができ、費用対効果結果の周囲に信頼区間を表現することが可能になります。 さらに、一方向および多方向（すなわち、確率的）感度分析が実施され、モデル内の他の不確実なパラメータと仮定の単変量および共同効果が決定されます。

解析：戦略の比較性能は、増分費用効果比（ICER）を用いて測定されます。ICERは、VIAと比較した改良型AmpFire®およびAVEを組み合わせた戦略の追加費用を、障害調整生存年数（DALY）によって測定された追加的健康便益で割ったものとして定義されます。 医療経済評価のガイドラインに一貫して、将来の健康増進と費用は時間選好を反映するために年率3％で割り引かれますが、異なる環境で一般的な値の範囲（例：0％から6％）で割引率を変動させます。 ICERは費用対価の尺度を提供し、これは医療資源の他の用途と比較することができます。 分析は、様々なステークホルダーと意思決定者に訴求するために、社会および支払者の視点から、短期および長期の時間軸で実施されます。 ホンジュラスにおける費用対効果（「支払意思額」）閾値に関する合意の欠如を考慮し、支払意思額の範囲にわたって費用対効果を比較します。 費用対効果分析からの結果をどのように提示し解釈するかは、最終的に導入決定に情報を提供するという我々の目的にとって極めて重要です。 この点に関して、意思決定者と主要ステークホルダーによって関連性があると見なされる他のアウトカムを測定し報告するための実質的な努力を払います。