利用基因分型筛查和当日自行取样预防宫颈癌 (PROGRESS)

在抗击癌症的斗争中，高资源地区的宫颈癌预防策略已取得显著成效。 通过宫颈细胞学检查的二级预防，结合癌前病变的及时治疗，过去半个世纪以来，美国及其他高资源国家的浸润性宫颈癌（ICC）发病率已下降超过75%。 与此形成鲜明对比的是，在42个国家中ICC是女性癌症死亡主要原因的中低收入国家（LMIC），承担着全球约85%的年新增病例负担。 2018年，世界卫生组织呼吁采取行动实现全球消除ICC的目标。 2020年8月成员国批准了消除战略，并于2020年11月启动。 如果遵循世卫组织提出的策略，需要整整一个世纪才能对疾病负担产生实质性影响。 因此，加快这一进程势在必行。 提高癌前病变筛查和治疗可及性的低成本高效策略将有助于更早实现这些目标。 本研究旨在临床验证改良型AmpFire®检测平台，为资源匮乏地区提供有效、简便、快速且经济的宫颈癌筛查方案。

目标1： 评估洪都拉斯地区自采和医采改良型AmpFire®筛查平台的检测性能。

活动内容：我们将对4000名女性同时进行自采和医采AmpFire®检测，量化每种采样方式对CIN2+的检出能力。 为此，所有任一方式检测HPV阳性者及两种方式检测HPV阴性者中随机抽取的5%，将接受盆腔检查，包括醋酸肉眼观察（VIA）、自动视觉评估（AVE）、阴道镜检查和活检。 VIA和AVE检测将用于开展回顾性二次分析，比较这些方法与AmpFire®基因分型在筛查和分流中的效能。 阴道镜和活检用于确定真实疾病患病率。 所有HPV阳性患者若符合条件将立即接受消融治疗。 出现以下情况者视为不符合治疗资格：病灶覆盖超过75%宫颈、延伸至宫颈管内或阴道、存在ICC证据，和/或存在阻碍或异常解剖结构导致难以观察完整宫颈。 疑似ICC参与者将根据洪都拉斯指南进行转诊。

病理医生判读：宫颈活检和宫颈管刮术标本将送至具有丰富宫颈癌病理经验的私营实验室。 此外，专家病理医生将每六个月对CIN2+诊断切片及5%随机抽取的宫颈上皮内瘤变1级（CIN1）/正常病理切片进行复核，以确保质量并为研究终点提供专家确认。 当本地与专家病理分析存在分歧时，将由第三位专家病理医生进行仲裁。

分析：主要分析将分别评估医采改良型AmpFire®和自采改良型AmpFire®对高级别宫颈癌前病变（CIN2+）检测的效能（敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值）。 所有任一检测阳性者及两种检测均阴性者中5%将接受阴道镜和活检以确定真实疾病患病率。 采用Begg和Greenes方法计算敏感性和特异性的估计值及相应95%置信区间，以校正真实疾病状态的验证偏倚抽样。 对4000名女性的研究将有751人接受阴道镜和活检——其中580人假设AmpFire®检测阳性率为14.5%且在至少一种改良型AmpFire®检测中筛查阳性，171人对应两种检测均阴性的3420名女性中5%的随机样本。 在接受阴道镜和活检的女性中，预计56人患有CIN2+。 阳性预测值和阴性预测值将以比例形式估算，并计算相应精确95%置信区间。 若580人改良型AmpFire®检测筛查阳性，阳性预测值估算精度可达0.029（对应阳性预测值0.145）。 若有171名女性接受AmpFire筛查并完成阴道镜和活检，且真实阴性预测值为0.95时，阴性预测值估算精度可达0.033。 VIA和VAT结果将与活检病理进行回顾性关联分析，作为成本效益分析的数据点。

目标2：评估基于自采改良型AmpFire®筛查平台的单次就诊策略可行性。

活动内容：另招募1000名女性使用改良型AmpFire®平台进行自采样本。 这些检测将于当日完成处理。 所有HPV阳性者及5%检测阴性者将在一年后返回进行HPV复测、阴道镜和活检。 采用混合方法进行可行性评估，以识别改良型AmpFire®平台HPV检测的潜在障碍和促进因素。

基线访视：女性抵达诊所时，研究助理将说明研究内容，在获得同意后执行知情同意程序并完成简短的社会人口学和健康史问卷。 完成后受试者将进行自采样本。 HPV阳性者将根据HPV基因型进行分流。 所有HPV检测阳性者将预约一年后返回进行HPV复测、AVE和阴道镜/活检以确定疾病状态。 一年后确诊CIN2+者将根据洪都拉斯指南转诊。

随访访视（12个月）：所有HPV阳性患者不论风险组别均将预约返回进行HPV复测、阴道镜和活检。 这将确保HPV阳性女性中所有CIN2+或浸润癌病例均被检出。 基于实施科学的明确方法，我们将采用混合方法评估当日筛查治疗（ST）策略的可行性。 数据收集将涵盖临床指标和实施结果。 主要可行性结果为患者吞吐量，主要实施评估为医护提供者和患者可接受性。 次要结果亦如下所述。

吞吐量： 记录筛查预约的患者到诊情况，并记录各环节间等待时间（从筛查到检测处理、处理到结果交付、结果交付到窥器检查等）。 同时追踪记录筛查或治疗拒绝情况。 结果指标包括目标时间范围内完成筛查、分流和治疗的女性的百分比，以及检测处理时间。

医护提供者可接受性： 在4个月入组期结束后，我们将对各参与健康中心的医护提供者进行半结构化问卷调查。 问卷将针对不同角色（医生、护士、实验室技师等）进行调整，涵盖对筛查检测及其处理、自采组件、AVE作为分流方法、所提供治疗的态度，以及对患者流程和工作流程的看法。 将邀请5-10名提供者参与人种学访谈，以深入理解该策略的感知障碍和促进因素。

患者可接受性： 所有女性在完成自采程序后将被要求对自采及相关指导进行简短的可接受性评估。 此外，HPV阳性者将接受更详细的问卷调查以了解对当日策略的感知。 这将在第1、2组女性完成窥器检查后，或第3组女性收到结果后进行。主题包括等待时间和机会成本、不同步骤的舒适度和/或疼痛感、咨询环节的理解和感知，以及对策略的整体满意度。 接受治疗者将在4-6周后通过电话进行副作用简短调查。 将邀请约10-15名HPV阳性女性参与人种学访谈以深入阐明这些主题。

目标3：评估采用改良型AmpFire®检测结合自动视觉评估（AVE）分流的当日筛查治疗策略，与现行醋酸肉眼观察（VIA）策略相比的成本效益。

我们将评估实施基于改良型AmpFire®检测结合AVE评分分流与VIA相比的CIN2+筛查策略的成本和成本效益。 成本测量将采用微观成本核算（要素成本）方法，追踪每种筛查策略所需的资源使用情况，并应用各资源单位成本生成人均筛查成本。 成本包括：1）直接医疗成本（如人员时间、耗材、筛查和治疗设备）；2）直接非医疗成本（如患者往返研究机构的交通费）；3）患者时间成本（如往返、等待和接受护理的时间）；4）项目成本（如在行政管理层面而非护理点产生的成本，如本地提供者培训）。 分析将区分反映项目实际支出的财务成本与同时包含捐赠和共享资源价值以更全面评估机会成本的经济成本。 将在不同筛查治疗接受度、随访依从性、年龄别疾病分布和治疗效果假设下，对经济成本随时间推移的影响进行预测。 由于不同筛查策略的最终关注结果（即癌症和死亡率降低）在必须做出采纳决策时尚不可观察，决策者日益依赖数学疾病模拟模型的预测。 为评估基于AmpFire®结合AVE评分与单纯VIA策略的成本效益，我们将采用并调整基于个体的宫颈癌疾病进展微观模拟模型，该模型已针对洪都拉斯HPV和宫颈疾病进行校准[参考文献]。 该女性专属模型包含代表HPV感染的健康状态（按未来宫颈癌发生风险分层为1-4组，见具体目标1和2定义）、高级别宫颈癌前病变（即CIN2、CIN3）、浸润性宫颈癌（即I-IV期）和死亡。 女性在性行为开始前进入模型，并随年龄、HPV基因型持续感染、既往HPV感染史、既往治疗过的CIN及筛查模式在健康状态间转换。 基于目标1结果，女性将根据筛查准确性和时机以及治疗可及性接受治疗。 鉴于个体水平模拟，该模型能紧密遵循复杂的筛查、分流和治疗算法，并追踪每位女性随时间推移的健康状况和资源使用情况。 为使模型反映研究人群宫颈疾病负担，模型将经过广泛的基于似然性的校准过程以拟合洪都拉斯不同HPV类型和癌前病变患病率的流行病学数据[参考文献]。 模型完成洪都拉斯校准后，将通过模拟疾病进展生成性行为开始前的理论女性队列。 模型将使用月度转换机制遍历上述健康状态。 临床检测性能（如敏感性、特异性）和可行性（如失访）数据，连同上述成本数据将整合入模型以确定各策略的健康和经济后果。 重要的是，该模型能预测数据不确定性（如CIN消退、侵袭和型别特异性HPV再感染）的影响，从而可表达成本效益结果的置信区间。 此外，将进行单因素和多因素（即概率性）敏感性分析以确定模型中其他不确定参数和假设的单变量及联合效应。

分析：策略的比较性能将采用增量成本效益比（ICER）衡量，定义为改良型AmpFire®结合AVE与VIA相比的额外成本，除以以伤残调整生命年（DALYs）衡量的额外健康收益。 遵循卫生经济评估指南，未来健康收益和成本将以每年3%的贴现率反映时间偏好，但我们将根据不同情境常见值范围（如0%至6%）调整贴现率。 ICER提供了资金价值衡量标准，可与其他医疗资源用途进行比较。 分析将从社会和支付方视角，在短期和长期时间范围内展开，以吸引不同利益相关者和决策者。 鉴于洪都拉斯缺乏成本效益（“支付意愿”）阈值的共识，我们将在一定支付意愿范围内比较成本效益。 我们呈现和解读成本效益分析结果的方式，对于最终为采纳决策提供信息的目标至关重要。 在这方面，我们将实质性努力测量和报告决策者及关键利益相关者视为相关的其他结果。