Prävention von Gebärmutterhalskrebs durch Genotypisierungsscreening und Selbstprobennahme am selben Tag (PROGRESS)

Im Kampf gegen Krebs waren Präventionsstrategien für Gebärmutterhalskrebs in ressourcenstarken Umgebungen äußerst erfolgreich. Die Sekundärprävention mittels Zervixzytologie, verbunden mit rechtzeitiger Behandlung von Krebsvorstufen, hat in den letzten fünfzig Jahren in den Vereinigten Staaten und anderen ressourcenstarken Nationen zu einem Rückgang der Invasiven Zervixkarzinom (ICC)-Raten um mehr als 75 % geführt. Im krassen Gegensatz dazu tragen Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMIC), in denen ICC in 42 Ländern die häufigste Krebstodesursache bei Frauen ist, mit etwa 85 % der Neuerkrankungen pro Jahr die globale Last. Im Jahr 2018 rief die WHO zum Handeln auf, um die globale Eliminierung von ICC zu erreichen. Eine Eliminierungsstrategie wurde von den Mitgliedstaaten im August 2020 gebilligt und im November 2020 gestartet. Wenn die vorgeschlagenen WHO-Strategien befolgt werden, würde es ein Jahrhundert dauern, um wirklich eine Wirkung auf die Krankheitslast zu erzielen. Daher ist es zwingend erforderlich, diesen Zeitplan zu beschleunigen. Kostengünstige und wirksame Strategien, die den Zugang zu Screening und Behandlung von Zervixkrebsvorstufen erhöhen, werden es ermöglichen, diese Ziele früher zu erreichen. Der Zweck dieser Studie ist die klinische Validierung des modifizierten AmpFire®-Tests, der eine Plattform für ein wirksames, einfaches, schnelles und erschwingliches Screening auf Gebärmutterhalskrebs in ressourcenarmen Umgebungen bietet.

Ziel 1. Abschätzung der Testleistung der selbst- und durch medizinisches Personal durchgeführten Sammlung mittels der modifizierten AmpFire®-Screening-Plattform in Honduras.

Aktivitäten: Wir werden 4.000 Frauen sowohl mit selbst- als auch mit durch medizinisches Personal durchgeführter AmpFire®-Sammlung testen und die Fähigkeit jeder Sammelmodalität, CIN2+ zu erkennen, quantifizieren. Dazu werden alle HPV-positiven Frauen mittels einer der Modalitäten und 5 % zufällig ausgewählte HPV-negative (HPV-) Frauen bei beiden Modalitäten einer gynäkologischen Untersuchung unterzogen, bei der Inspektion mit Essigsäure (VIA), Automatisierte Visuelle Evaluation (AVE), Kolposkopie und Biopsie durchgeführt werden. VIA und AVE werden durchgeführt, um retrospektive Sekundäranalysen zum Vergleich der Screening- und Triage-Effektivität dieser Methoden gegenüber der AmpFire®-Genotypisierung durchzuführen. Kolposkopie und Biopsie werden durchgeführt, um die wahre Krankheitsprävalenz festzustellen. Allen HPV-positiven Patientinnen wird, sofern geeignet, eine sofortige Ablationsbehandlung angeboten. Frauen werden als für eine Behandlung ungeeignet angesehen, wenn ihre Läsionen mehr als 75 % des Gebärmutterhalses bedecken, in den Zervixkanal oder in die Scheide hineinreichen, Anzeichen von ICC aufweisen und/oder eine verlegende oder ungewöhnliche Anatomie vorliegt, die die Visualisierung des gesamten Gebärmutterhalses erschwert. Teilnehmerinnen mit Verdacht auf ICC werden gemäß den honduranischen Leitlinien überwiesen.

Pathologenauswertungen: Zervixbiopsien und ECC-Proben werden an ein privates Labor mit umfangreicher Erfahrung in der Pathologie von Gebärmutterhalskrebs geschickt. Zusätzlich wird ein Expertopathologe alle sechs Monate Präparate mit CIN2+-Diagnosen und eine 5 %-Zufallsstichprobe von zervikalen intraepithelialen Neoplasien Grad 1 (CIN1)/normalen Pathologiepräparaten auswerten, um die Qualität zu gewährleisten und die Studienendpunkte fachkundig zu bestätigen. Bei Unstimmigkeiten zwischen der lokalen und der expertopathologischen Analyse wird ein dritter Expertopathologe die Diskrepanz schlichten.

Analyse: Die Primäranalyse wird separat die Testleistung (Sensitivität, Spezifität, PPV, NPV) der durch medizinisches Personal durchgeführten Sammlung mit modifiziertem AmpFire® und der selbst durchgeführten Sammlung mit modifiziertem AmpFire® für die Erkennung von hochgradigen Zervixkrebsvorstufen (CIN2+) bewerten. Alle Frauen, die mit einem der Tests positiv sind, und 5 % der Frauen, die bei beiden Tests negativ getestet wurden, werden sich einer Kolposkopie und Biopsie unterziehen, um die wahre Krankheitsprävalenz festzustellen. Schätzungen von Sensitivität und Spezifität sowie entsprechende 95 %-Konfidenzintervalle werden unter Verwendung des Ansatzes von Begg und Greenes berechnet, um den verzerrten Stichprobenumfang des wahren Krankheitsstatus zu korrigieren. Eine Studie mit 4.000 Frauen wird dazu führen, dass 751 Frauen eine Kolposkopie und Biopsie erhalten – 580 Frauen, die bei mindestens einem modifizierten AmpFire®-Test positiv screenen (unter der Annahme einer 14,5 % AmpFire®-Testpositivität) und 171 Frauen, die der 5 %-Zufallsstichprobe der 3.420 Frauen entsprechen, die bei beiden Tests negativ screenen. Von den Frauen, die eine Kolposkopie und Biopsie erhalten, wird geschätzt, dass 56 Frauen CIN2+ haben werden. PPV und NPV werden als Proportionen zusammen mit entsprechenden exakten 95 %-Konfidenzintervallen geschätzt. Wenn 580 beim modifizierten AmpFire®-Test positiv screenen, kann der PPV mit einer Präzision von 0,029 für einen PPV von 0,145 geschätzt werden. Der NPV kann mit einer Präzision von 0,033 geschätzt werden, wenn 171 Frauen auf AmpFire screenen und eine Kolposkopie und Biopsie erhalten und ein wahrer NPV von 0,95 vorliegt. VIA- und VAT-Ergebnisse werden retrospektiv mit der Biopsiepathologie korreliert und als Datenpunkte für die Kosten-Nutzwert-Analyse verwendet.

Ziel 2: Bewertung der Machbarkeit eines Einzelbesuchsansatzes unter Verwendung einer selbst durchgeführten modifizierten AmpFire®-Screening-Plattform.

Aktivitäten: Zusätzliche 1.000 Frauen werden selbst Proben mit der modifizierten AmpFire®-Plattform sammeln. Diese Tests werden am selben Tag verarbeitet. Alle HPV-positiven Frauen und 5 % der Frauen, die negativ getestet wurden, werden in einem Jahr zur Wiederholung des HPV-Tests, zur Kolposkopie und Biopsie zurückkehren. Eine Mixed-Methods-Machbarkeitsbewertung wird durchgeführt, um potenzielle Barrieren und Förderfaktoren für den HPV-Test mit der modifizierten AmpFire®-Plattform zu identifizieren.

Baseline-Besuch: Wenn Frauen in der Klinik ankommen, wird eine Studienassistentin die Studie erklären und, falls die Frau zustimmt, Einwilligungsverfahren nach Aufklärung durchführen und einen kurzen soziodemografischen und gesundheitsgeschichtlichen Fragebogen verwalten. Sobald dies erledigt ist, wird die Frau zur Selbstentnahme übergehen. HPV-positive Frauen werden basierend auf ihrem HPV-Genotyp triagiert. Allen Frauen, die HPV-positiv getestet werden, werden Termine gegeben, um in einem Jahr zur Wiederholung des HPV-Tests, AVE und Kolposkopie/Biopsie zurückzukehren, um den Krankheitsstatus festzustellen. Frauen mit CIN2+ nach einem Jahr werden gemäß den honduranischen Leitlinien überwiesen.

Nachuntersuchung (12 Monate): Alle HPV-positiven Patientinnen, unabhängig von der Risikogruppe, werden für eine HPV-Nachtestung, Kolposkopie und Biopsie eingeplant. Dies stellt sicher, dass alle Fälle von CIN2+ oder invasivem Krebs unter den HPV-positiven Frauen erkannt werden. Unter Verwendung eines explizit in der Implementierungswissenschaft verankerten Ansatzes werden wir einen Mixed-Methods-Ansatz nutzen, um die Machbarkeit der Screen-and-Treat (ST)-Strategie am selben Tag zu bewerten. Daten zu klinischen Indikatoren und Implementierungsergebnissen werden erhoben. Das primäre Machbarkeitsergebnis wird der Patientendurchsatz sein, während die Hauptbewertung der Implementierung die Akzeptanz seitens der Anbieter und Patientinnen sein wird. Sekundäre Ergebnisse werden ebenfalls unten beschrieben.

Durchsatz. Die Anwesenheit der Patientinnen wird beim Screening-Termin protokolliert und Wartezeiten zwischen den Schritten (vom Screening zur Testverarbeitung, von der Verarbeitung zur Ergebnisübermittlung, von der Ergebnisübermittlung zur Spekulumuntersuchung usw.) werden aufgezeichnet. Screening- oder Behandlungsverweigerungen werden ebenfalls verfolgt und aufgezeichnet. Ergebnisse umfassen den Prozentsatz der Frauen, die in den Zielzeitrahmen gescreent, triagiert und behandelt wurden, sowie die Testverarbeitungszeit.

Anbieterakzeptanz. Am Ende des 4-monatigen Rekrutierungszeitraums werden wir einen halbstrukturierten Fragebogen mit den Anbietern in jedem der teilnehmenden Gesundheitszentren durchführen. Diese Fragebögen werden an verschiedene Rollen (Ärzte, Krankenschwestern, Labortechniker usw.) angepasst. Die behandelten Themen umfassen die Wahrnehmung des Screening-Tests und seiner Verarbeitung, die Selbstentnahmekomponente, AVE als Triagemethode und die bereitgestellte Behandlung, Einstellungen zum Patientendurchsatz und Arbeitsablauf. Eine Teilstichprobe von 5-10 Anbietern wird gebeten, an einem ethnografischen Interview teilzunehmen, um wahrgenommene Barrieren und Förderfaktoren der Strategie weiter zu verstehen.

Patientenakzeptanz. Allen Frauen wird nach Abschluss dieses Verfahrens gebeten, eine kurze Akzeptanzbewertung der Selbstentnahme und der zugehörigen Anleitungen durchzuführen. Zusätzlich wird HPV-positiven Frauen ein detaillierterer Fragebogen vorgelegt, um die Wahrnehmung der Strategie am selben Tag zu verstehen. Dies wird nach Abschluss der Spekulumuntersuchung für Frauen in Gruppe 1 und 2 oder nach Ergebnismitteilung für die in Gruppe 3 durchgeführt. Themen umfassen Wartezeiten und Opportunitätskosten, Komfort und/oder Schmerzen im Zusammenhang mit verschiedenen Schritten, Verständnis und Wahrnehmung der Beratungsgespräche sowie allgemeine Zufriedenheit mit der Strategie. Frauen, die eine Behandlung erhalten, werden 4-6 Wochen später telefonisch für eine kurze Umfrage zu Nebenwirkungen kontaktiert. Eine Teilstichprobe von ~10-15 HPV-positiven Frauen wird gebeten, an einem ethnografischen Interview teilzunehmen, um diese Themen weiter zu erläutern.

Ziel 3: Bewertung der Kostenwirksamkeit des Screen-and-Treat-Ansatzes am selben Tag unter Verwendung des modifizierten AmpFire®-Tests, gefolgt von Triage mit Automatisierter Visueller Evaluation (AVE), gegenüber der aktuellen Strategie der Inspektion mit Essigsäure (VIA).

Wir werden eine Bewertung der Kosten und Kostenwirksamkeit der Implementierung einer Screening-Strategie für CIN2+ basierend auf dem modifizierten AmpFire®-Test, gefolgt von Triage mit AVE-Scores, im Vergleich zu VIA durchführen. Messungen der Kosten werden unter Verwendung eines Mikrokostenansatzes (Zutatenansatz) durchgeführt, bei dem der Ressourcenverbrauch, der für jede Screening-Strategie erforderlich ist, verfolgt wird, und Stückkosten für jede der Ressourcen angewendet werden, um durchschnittliche Screening-Kosten pro Frau zu generieren. Kosten umfassen 1) direkte medizinische Kosten (z.B. Personalzeit, Verbrauchsmaterialien, Screening- und Behandlungsgeräte); 2) direkte nicht-medizinische Kosten (z.B. Patiententransport zum/vom Studienzentrum); 3) Patientenzeitekosten (z.B. Zeit, die für Anreise, Warten und Erhalt der Versorgung aufgewendet wird); und 4) programmatische Kosten (z.B. Kosten, die auf administrativer Ebene und nicht bei der punktuellen Versorgung anfallen, wie Schulung lokaler Anbieter). Analysen werden finanzielle Kosten, die tatsächliche Ausgaben des Programms widerspiegeln, von wirtschaftlichen Kosten unterscheiden, die auch den Wert von gespendeten und gemeinsam genutzten Ressourcen einschließen, um Opportunitätskosten umfassender zu bewerten. Projektionen der wirtschaftlichen Kostenauswirkungen im Zeitverlauf werden unter variierenden Annahmen von Screening- und Behandlungsannahme, Nachsorge-Compliance, Krankheitsverteilung nach Alter und Behandlungseffektivität erstellt. Da die ultimativen interessierenden Ergebnisse, die mit verschiedenen Screening-Strategien verbunden sind (d.h. Krebs- und Mortalitätsreduktion), nicht zum Zeitpunkt der Entscheidungsfindung für die Einführung beobachtbar sind, haben Entscheidungsträger zunehmend auf Projektionen aus mathematischen Krankheitssimulationsmodellen zurückgegriffen. Für die Bewertung der Kostenwirksamkeit der Strategie basierend auf AmpFire® kombiniert mit AVE-Scores gegenüber ausschließlich VIA werden wir ein individualbasiertes Mikrosimulationsmodell des Gebärmutterhalskrebs-Fortschreitens einsetzen und anpassen, das auf HPV und Zervixer-krankungen in Honduras kalibriert ist [Ref]. Das nur für Frauen konzipierte Modell umfasst Gesundheitszustände, die HPV-Infektionen darstellen, die nach Gruppen entsprechend dem Risiko, in Zukunft Gebärmutterhalskrebs zu entwickeln (Gruppen 1 bis 4, definiert in spezifischen Zielen 1 und 2), geschichtet sind; hochgradige Zervixkrebsvorstufen (d.h. CIN2, CIN3); invasiven Gebärmutterhalskrebs (d.h. Stadien I-IV) und Tod. Frauen treten in das Modell vor dem Beginn der sexuellen Aktivität ein und wechseln zwischen Gesundheitszuständen als Funktion von Alter, HPV-Persistenz nach Genotyp, Vorgeschichte früherer HPV-Infektion, zuvor behandelter CIN und Screening-Mustern. Basierend auf Ergebnissen aus Ziel 1 erhalten Frauen eine Behandlung in Abhängigkeit von Genauigkeit und Zeitpunkt des Screenings sowie der Verfügbarkeit der Behandlung. Aufgrund der individual-level Simulation kann das Modell komplexen Screening-, Triage- und Behandlungsalgorithmen eng folgen und den Gesundheitsstatus und Ressourcenverbrauch jeder einzelnen Frau im Zeitverlauf verfolgen. Um das Modell so zu kontextualisieren, dass es die Last der Zervixer-krankungen in der Studienpopulation widerspiegelt, wird das Modell einen umfassenden likelihood-basierten Kalibrierungsprozess durchlaufen, um epidemiologische Daten zur Prävalenz verschiedener HPV-Typen und Krebsvorstufen in Honduras anzupassen [Ref]. Sobald das Modell auf Honduras kalibriert ist, wird der Krankheitsverlauf simuliert, um eine theoretische Kohorte von Frauen vor Beginn der sexuellen Aktivität zu generieren. Das Modell wird monatliche Übergänge durch die oben beschriebenen Gesundheitszustände verwenden. Daten aus der klinischen Testleistung (z.B. Sensitivität, Spezifität) und Machbarkeit (z.B. Verluste in der Nachbeobachtung) werden zusammen mit den oben beschriebenen Kostendaten in das Modell integriert, um die gesundheitlichen und wirtschaftlichen Folgen jeder Strategie zu bestimmen. Wichtig ist, dass das Modell in der Lage ist, die Auswirkungen von Unsicherheiten in den Daten (z.B. CIN-Regression, Invasion und typspezifische HPV-Reinfektion) zu projizieren, was die Darstellung von Konfidenzgrenzen um die Kostenwirksamkeitsergebnisse ermöglichen kann. Darüber hinaus werden Einweg- und Mehrweg- (d.h. probabilistische) Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die univariaten und gemeinsamen Effekte anderer unsicherer Parameter und Annahmen im Modell zu bestimmen.

Analyse: Die vergleichende Leistung der Strategien wird unter Verwendung der inkrementellen Kostenwirksamkeitsratio (ICER) gemessen, definiert als die zusätzlichen Kosten von modifiziertem AmpFire® und mit AVE im Vergleich zu VIA, dividiert durch den zusätzlichen Gesundheitsnutzen, gemessen in behinderungsbereinigten Lebensjahren (DALYs). Konsistent mit Leitlinien für gesundheitsökonomische Evaluationen werden zukünftige Gesundheitsgewinne und Kosten mit einem jährlichen Satz von 3 % pro Jahr abgezinst, um die Zeitpräferenz widerzuspiegeln, aber wir werden den Diskontsatz über einen Bereich gängiger Werte in verschiedenen Umgebungen variieren (z.B. 0 % bis 6 %). Der ICER liefert ein Maß für das Preis-Leistungs-Verhältnis, das mit anderen Verwendungen von Gesundheitsressourcen verglichen werden kann. Analysen werden aus gesellschaftlicher und Zahlerperspektive über kurzfristige und langfristige Zeit-horizonte durchgeführt, um verschiedene Interessengruppen und Entscheidungsträger anzusprechen. Angesichts des Mangels an Konsens für Kostenwirksamkeits- ("Zahlungsbereitschafts-") Schwellenwerten in Honduras werden wir die Kostenwirksamkeit über einen Bereich von Zahlungsbereitschaften vergleichen. Wie wir Ergebnisse aus Kostenwirksamkeitsanalysen präsentieren und interpretieren, wird für unser Ziel, letztlich Einführungsentscheidungen zu informieren, entscheidend sein. In dieser Hinsicht werden wir erhebliche Anstrengungen unternehmen, um andere Ergebnisse, die von Entscheidungsträgern und wichtigen Interessengruppen als relevant angesehen werden, zu messen und zu berichten.