Förebyggande av livmoderhalscancer med genotypningsscreening och samma dags egenprovtagning (PROGRESS)

I kampen mot cancer har förebyggande strategier mot livmoderhalscancer i höginkomstländer varit extremt framgångsrika. Sekundärprevention med livmoderhalscytologi, kombinerat med snabb behandling av förstadier, har lett till en minskning av frekvensen av invasiv livmoderhalscancer (ICC) med mer än 75% under det senaste halvseklet i USA och andra höginkomstländer. I skarp kontrast bär låg- och medelinkomstländer (LMIC), där ICC är den främsta dödsorsaken av cancer hos kvinnor i 42 länder, den globala bördan med cirka 85% av nya fall per år. År 2018 uppmanade Världshälsoorganisationen (WHO) till handling för att uppnå global eliminering av ICC. En elimineringsstrategi ratificerades av medlemsstaterna i augusti 2020 och lanserades i november 2020. Om de föreslagna WHO-strategierna följs skulle det ta ett århundrade att verkligen göra skillnad på sjukdomsbördan. Därför är det avgörande att påskynda denna tidslinje. Lågkostnads- och effektiva strategier som ökar tillgången till screening och behandling av livmoderhalsförstadier kommer att möjliggöra att dessa mål uppnås tidigare. Syftet med denna studie är att kliniskt validera den modifierade AmpFire® som tillhandahåller en plattform för effektiv, enkel, snabb och prisvärd screening av livmoderhalscancer i resurssvaga miljöer.

Mål 1. Att uppskatta testprestandan för den modifierade AmpFire® screeningsplattformen med själv- och vårdgivarinsamling i Honduras.

Aktiviteter: Vi kommer att testa 4 000 kvinnor med både själv- och vårdgivarinsamlad AmpFire® och kvantifiera förmågan för varje insamlingsmetod att upptäcka CIN2+. För att göra detta kommer alla HPV+ kvinnor oavsett metod och 5% slumpmässigt utvalda HPV-negativa (HPV-) kvinnor med båda metoderna att genomgå en gynekologisk undersökning där visuell inspektion med ättiksyra (VIA), automatiserad visuell utvärdering (AVE), kolposkopi och biopsi kommer att utföras. VIA och AVE kommer att göras för att genomföra retrospektiva, sekundäranalyser som jämför screening- och triageeffektiviteten för dessa metoder jämfört med AmpFire® genotypning. Kolposkopi och biopsi kommer att utföras för att fastställa den sanna sjukdomsprevalensen. Alla patienter som är HPV+ kommer att erbjudas omedelbar ablationsbehandling, om de är berättigade. Kvinnor kommer att anses obehöriga för behandling om de har läsioner som täcker mer än 75% av livmoderhalsen, sträcker sig in i cervixkanalen eller in i slidan, har tecken på ICC, och/eller har obstruerande eller ovanlig anatomi som gör det svårt att visualisera hela livmoderhalsen. Deltagare med misstänkt ICC kommer att remitteras enligt honduranska riktlinjer.

Patologläsningar: Livmoderhalsbiopsier och ECC-prover kommer att skickas till ett privat laboratorium med omfattande erfarenhet av livmoderhalscancerpatologi. Dessutom kommer en expertpatolog att utvärdera preparat med CIN2+-diagnoser och ett 5% slumpmässigt urval av cervikal intraepitelial neoplasi grad 1 (CIN1)/normala patologipreparat var sjätte månad för att säkerställa kvalitet och för expertbekräftelse av studieändamål. Vid oenighet mellan lokal och expertpatologanalys kommer en tredje expertpatolog att avgöra skillnaden.

Analys: Huvudanalysen kommer separat att bedöma testprestandan (känslighet, specificitet, PPV, NPV) för vårdgivarinsamlad modifierad AmpFire® och självinsamlad modifierad AmpFire® för upptäckt av höggradigt livmoderhalsförstadium (CIN2+). Alla kvinnor som är positiva med något test och 5% av kvinnor som testar negativt på båda testerna kommer att genomgå kolposkopi och biopsi för att fastställa sann sjukdomsprevalens. Uppskattningar av känslighet och specificitet och motsvarande 95% konfidensintervall kommer att beräknas med hjälp av Begg och Greenes metod för att korrigera för den verifieringsskevade provtagningen av sann sjukdomsstatus. En studie med 4 000 kvinnor kommer att resultera i att 751 kvinnor genomgår kolposkopi och biopsi - 580 kvinnor som screenar positiva på minst ett modifierat AmpFire®-test förutsatt 14,5% AmpFire® testpositivitet och 171 kvinnor som motsvarar det 5% slumpmässiga urvalet av de 3 420 kvinnor som screenar negativt på båda testerna. Av kvinnorna som genomgår kolposkopi och biopsi uppskattas att 56 kvinnor kommer att ha CIN2+. PPV och NPV kommer att uppskattas som proportioner tillsammans med motsvarande exakta 95% konfidensintervall. Om 580 screenar positiva på det modifierade AmpFire®-testet kan PPV uppskattas med en precision på 0,029 för en PPV på 0,145. NPV kan uppskattas med en precision på 0,033 om det finns 171 kvinnor som screenar för AmpFire och genomgår kolposkopi och biopsi och ett sant NPV på 0,95. VIA- och VAT-resultat kommer att korreleras retrospektivt med biopsipatologi och användas som datapunkter för kostnadseffektivitetsanalysen.

Mål 2: Att utvärdera genomförbarheten av ett enkeltbesöksförfarande med en självinsamlad modifierad AmpFire® screeningsplattform.

Aktiviteter: Ytterligare 1 000 kvinnor kommer att självinsamla prover med den modifierade AmpFire®-plattformen. Dessa tester kommer att bearbetas samma dag. Alla HPV+ kvinnor och 5% av kvinnor som testade negativt kommer att återvända om ett år för upprepad HPV-testning, kolposkopi och biopsi. En mixed-methods genomförbarhetsutvärdering kommer att genomföras för att identifiera potentiella barriärer och underlättare för HPV-testning med den modifierade AmpFire®-plattformen.

Basalbesök: När kvinnor anländer till kliniken kommer en forskningsassistent att förklara studien och, om kvinnan samtycker, genomföra informerat samtyckte och administrera en kort sociodemografisk och hälsohistorieformulär. När detta är gjort kommer kvinnan att fortsätta till självinsamling. Kvinnor som är HPV+ kommer att triageras baserat på deras HPV-genotyp. Alla kvinnor som testar HPV+ kommer att få tid att återvända om ett år för upprepad HPV-testning, AVE och kolposkopi/biopsi för att fastställa sjukdomsstatus. Kvinnor med CIN2+ efter ett år kommer att remitteras enligt honduranska riktlinjer.

Uppföljningsbesök (12 mån): Alla HPV+ patienter oavsett riskgrupp kommer att schemaläggas för återkomst för HPV-återtestning, kolposkopi och biopsi. Detta kommer att säkerställa att alla fall av CIN2+ eller invasiv cancer bland HPV+ kvinnor upptäcks. Med en metod explicit grundad i implementeringsvetenskap kommer vi att använda ett mixed-methods tillvägagångssätt för att utvärdera genomförbarheten av samma dags screen-och-behandla (ST) strategi. Data kommer att samlas in om kliniska indikatorer och implementeringsresultat. Det primära genomförbarhetsresultatet kommer att vara patientgenomströmning, medan den huvudsakliga implementeringsbedömningen kommer att vara vårdgivar- och patientacceptans. Sekundära resultat beskrivs också nedan.

Genomströmning. Patientnärvaro kommer att loggas vid screeningmötet och väntetider mellan steg (screening till testbearbetning, bearbetning till resultatleverans, resultatleverans till spekulumundersökning, etc.) kommer att registreras. Screening- eller behandlingsvägran kommer också att spåras och registreras. Resultat kommer att inkludera andelen kvinnor som screenats, triagerats och behandlats inom måltidsramarna, och testbearbetningstid.

Vårdgivaracceptans. I slutet av 4-månaders inskrivningsperioden kommer vi att genomföra en semistrukturerad enkät med vårdgivare på var och en av de deltagande hälsocentren. Dessa enkäter kommer att anpassas till olika roller (läkare, sjuksköterskor, laboratorietekniker, etc.) Ämnen som täcks kommer att inkludera uppfattningar om screeningtestet och dess bearbetning, självinsamlingskomponenten, AVE som triagemetod och den tillhandahållna behandlingen, attityder till patientgenomströmning och arbetsflöde. Ett delurval på 5-10 vårdgivare kommer att ombeddas att delta i en etnografisk intervju för att ytterligare förstå upplevda barriärer och underlättare för strategin.

Patientacceptans. Alla kvinnor kommer att ombedas att fylla i en kort acceptansbedömning av självinsamling och tillhörande instruktioner efter att ha slutfört denna procedur. Dessutom kommer HPV+ kvinnor att administreras en mer detaljerad enkät för att förstå uppfattningar om samma dags strategi. Detta kommer att göras efter att spekulumundersökningen är slutförd för kvinnor i grupp 1 och 2, eller efter resultatleverans för dem i grupp 3. Ämnen kommer att inkludera väntetider och alternativkostnader, komfort och/eller smärta förknippad med olika steg, förståelse och uppfattning av rådgivningssessioner, och övergripande tillfredsställelse med strategin. Kvinnor som får behandling kommer att kontaktas via telefon vid 4-6 veckor för en kort enkät om biverkningar. Ett delurval på ~10-15 HPV+ kvinnor kommer att ombedas att delta i en etnografisk intervju för att ytterligare belysa dessa ämnen.

Mål 3: Utvärdera kostnadseffektiviteten av samma dags screen-och-behandla tillvägagångssätt med det modifierade AmpFire®-testet följt av triage med automatiserad visuell utvärdering (AVE) kontra den nuvarande visuella inspektion med ättiksyra (VIA) strategin.

Vi kommer att genomföra en bedömning av kostnaden och kostnadseffektiviteten för att implementera en screeningsstrategi för CIN2+ baserad på det modifierade AmpFire®-testet följt av triage med AVE-poäng jämfört med VIA. Mätningar av kostnader kommer att genomföras med en mikro-kostnads (ingredienser) metod där resursanvändning som krävs för varje screeningsstrategi kommer att spåras, och enhetskostnader för var och en av resurserna kommer att tillämpas för att generera en genomsnittlig screeningskostnad per kvinna. Kostnader kommer att inkludera 1) direkta medicinska kostnader (t.ex. personaltid, förnödenheter, screening- och behandlingsutrustning); 2) direkta icke-medicinska kostnader (t.ex. patienttransport till/från studieanläggning); 3) patienttidskostnader (t.ex. tid som spenderas på att resa till, vänta på och ta emot vård); och 4) programkostnader (t.ex. kostnader som uppstår på administrativa nivåer snarare än vid vårdgivning, såsom utbildning av lokala vårdgivare). Analyser kommer att skilja finansiella kostnader, som återspeglar programmets faktiska utgifter, från ekonomiska kostnader, som också inkluderar värdet av donerade och delade resurser för att mer fullständigt bedöma alternativkostnader. Projektioner av ekonomiska kostnadskonsekvenser över tid kommer att göras under varierande antaganden om screening- och behandlingsupptag, uppföljningsefterlevnad, sjukdomsfördelning efter ålder och behandlingseffektivitet. Eftersom de slutliga intressanta resultaten förknippade med olika screeningsstrategier (dvs. cancer- och dödlighetsminskning) inte är observerbara när beslut om antagande måste fattas, har beslutsfattare i allt högre grad förlitat sig på projektioner från matematiska sjukdomssimuleringsmodeller. För utvärdering av kostnadseffektiviteten av strategin baserad på AmpFire® kombinerat med AVE-poäng kontra enbart VIA kommer vi att använda och anpassa en individbaserad mikrosimuleringsmodell av livmoderhalscancersjukdomsframskridande kalibrerad till HPV och livmoderhalscancer i Honduras [ref]. Den kvinnospecifika modellen inkluderar hälsotillstånd som representerar HPV-infektion stratifierad efter grupp enligt risk för att utveckla livmoderhalscancer i framtiden (grupper 1 till 4 definierade i specifika mål 1 och 2); höggradigt livmoderhalsförstadium (dvs. CIN2, CIN3); invasiv livmoderhalscancer (dvs. stadier I-IV) och död. Kvinnor går in i modellen före sexuell debuter och övergår mellan hälsotillstånd som en funktion av ålder, HPV-persistens efter genotyp, tidigare HPV-infektionshistorik, tidigare behandlad CIN och screeningsmönster. Baserat på resultat från mål 1 kommer kvinnor att få behandling baserat på noggrannhet och tidpunkt för screening, samt tillgänglighet av behandling. Med den individuella simuleringsnivån kan modellen noggrant följa komplexa screening-, triage- och behandlingsalgoritmer och hålla reda på varje enskild kvinnas hälsostatus och resursanvändning över tid. För att kontextualisera modellen för att återspegla bördan av livmoderhalscancer i studiepopulationen kommer modellen att genomgå en omfattande sannolikhetsbaserad kalibreringsprocess för att anpassa epidemiologiska data om prevalensen av olika HPV-typer och förstadier i Honduras [ref]. När modellen är kalibrerad för Honduras kommer sjukdomsframskridandet att simuleras för att generera en teoretisk kohort av kvinnor före sexuell debuter. Modellen kommer att använda månatliga övergångar genom de ovan beskrivna hälsotillstånden. Data från klinisk testprestanda (t.ex. känslighet, specificitet) och genomförbarhet (t.ex. bortfall), tillsammans med kostnadsdata som beskrivits ovan, kommer att integreras i modellen för att bestämma hälsomässiga och ekonomiska konsekvenser av varje strategi. Viktigt är att modellen kan projicera effekten av osäkerhet i data (t.ex. CIN-regression, invasion och typ-specifik HPV-reinfektion), vilket kan möjliggöra uttryck av konfidensgränser kring kostnadseffektivitetsresultaten. Dessutom kommer envägs- och flervägs (dvs. probabilistisk) känslighetsanalys att utföras för att bestämma de univariata och gemensamma effekterna av andra osäkra parametrar och antaganden i modellen.

Analys: Den jämförande prestandan för strategierna kommer att mätas med den inkrementella kostnadseffektivitetskvoten (ICER), definierad som den extra kostnaden för modifierad AmpFire® och med AVE jämfört med VIA, dividerad med den extra hälsofördelen som mäts av funktionsförlustjusterade levnadsår (DALY). I enlighet med riktlinjer för hälsoekonomiska utvärderingar kommer framtida hälsofördelar och kostnader att diskonteras med en årlig ränta på 3% per år för att återspegla tidsinställning, men vi kommer att variera diskonteringsräntan över ett intervall av vanliga värden i olika miljöer (t.ex. 0% till 6%). ICER ger ett mått på valuta för pengarna, som kan jämföras med andra användningar av hälso- och sjukvårdsresurser. Analyser kommer att genomföras från samhälls- och betalarperspektiv över både korta och långa tidshorisonter för att tilltala olika intressenter och beslutsfattare. Med tanke på bristen på konsensus för kostnadseffektivitets ("betalningsvilja") trösklar i Honduras kommer vi att jämföra kostnadseffektivitet över ett intervall av betalningsvilja. Hur vi presenterar och tolkar resultat från kostnadseffektivitetsanalyser kommer att vara avgörande för vårt mål att slutligen informera antagningsbeslut. I detta avseende kommer vi att göra substantiva ansträngningar för att mäta och rapportera andra resultat som anses relevanta av beslutsfattare och nyckelintressenter.