Prevence rakoviny děložního čípku pomocí genotypového screeningu a stejného dne samoodběru (PROGRESS)

V boji proti rakovině byly strategie prevence rakoviny děložního čípku v prostředí s vysokými zdroji mimořádně úspěšné. Sekundární prevence pomocí cervikální cytologie spojená s včasnou léčbou prekanceróz vedla k poklesu výskytu invazivní rakoviny děložního čípku (ICC) o více než 75 % za poslední půlstoletí ve Spojených státech a dalších zemích s vysokými zdroji. V přímém kontrastu země s nízkými a středními příjmy (LMIC), kde je ICC hlavní příčinou úmrtí na rakovinu u žen ve 42 zemích, nesou globální zátěž s přibližně 85 % nových případů ročně. V roce 2018 WHO vyzvala k akci k dosažení globální eliminace ICC. Strategie eliminace byla schválena členskými státy v srpnu 2020 a zahájena v listopadu 2020. Pokud by byly dodrženy navrhované strategie WHO, trvalo by století, než by se skutečně projevil dopad na zátěž onemocněním. Proto je nezbytné toto časové schéma urychlit. Nízkonákladové a účinné strategie, které zvyšují přístup ke screeningu a léčbě prekanceróz děložního čípku, umožní dosáhnout těchto cílů dříve. Účelem této studie je klinicky ověřit modifikovaný AmpFire®, který poskytuje platformu pro účinný, jednoduchý, rychlý a dostupný screening rakoviny děložního čípku v prostředí s nízkými zdroji.

Cíl 1. Odhadnout testovací výkonnost modifikované platformy AmpFire® pro screening sebraný samotnými ženami a zdravotníky v Hondurasu.

Aktivity: Otestujeme 4 000 žen pomocí AmpFire® sebraného samotnými ženami i zdravotníky a kvantifikujeme schopnost každého způsobu odběru detekovat CIN2+. K tomu budou všechny ženy HPV+ jakýmkoliv způsobem a 5 % náhodně vybraných žen HPV negativních (HPV-) oběma způsoby podrobeny gynekologické prohlídce, kde bude provedena vizuální prohlídka s kyselinou octovou (VIA), automatické vizuální vyhodnocení (AVE), kolposkopie a biopsie. VIA a AVE budou provedeny za účelem retrospektivních, sekundárních analýz porovnávajících účinnost screeningu a triáže těchto metod vs. genotypizace AmpFire®. Kolposkopie a biopsie budou provedeny za účelem zjištění skutečné prevalence onemocnění. Všem pacientkám, které jsou HPV+, bude nabídnuta okamžitá ablační léčba, pokud budou způsobilé. Ženy budou považovány za nezpůsobilé k léčbě, pokud budou mít léze pokrývající více než 75 % čípku, zasahující do endocervikálního kanálu nebo do pochvy, budou mít známky ICC a/nebo budou mít obstrukční nebo neobvyklou anatomii, která ztěžuje vizualizaci celého čípku. Účastnice s podezřením na ICC budou odeslány podle honduraských směrnic.

Hodnocení patology: Biopsie děložního čípku a vzorky ECC budou odeslány do soukromé laboratoře s rozsáhlými zkušenostmi s patologií rakoviny děložního čípku. Dále bude expertní patolog hodnotit preparáty s diagnózami CIN2+ a 5% náhodný vzorek preparátů s cervikální intraepiteliální neoplazií stupně 1 (CIN1)/normální patologie každých šest měsíců za účelem zajištění kvality a expertního potvrzení studijních koncových bodů. V případě neshody mezi místní a expertní patologickou analýzou bude třetí expertní patolog rozhodovat o nesrovnalosti.

Analýza: Primární analýza bude samostatně posuzovat testovací výkonnost (senzitivita, specificita, PPV, NPV) modifikovaného AmpFire® sebraného zdravotníky a modifikovaného AmpFire® sebraného samotnými ženami pro detekci vysoce pokročilé prekancerózy děložního čípku (CIN2+). Všechny ženy pozitivní v kterémkoliv testu a 5 % žen, které testují negativně v obou testech, podstoupí kolposkopii a biopsii ke zjištění skutečné prevalence onemocnění. Odhad senzitivity a specificity a odpovídající 95% intervaly spolehlivosti budou vypočítány pomocí přístupu Begga a Greense k opravě zkreslení ověřování vzorkování skutečného stavu onemocnění. Studie 4 000 žen povede k tomu, že 751 žen podstoupí kolposkopii a biopsii - 580 žen, které screeningově pozitivní alespoň v jednom modifikovaném testu AmpFire® za předpokladu 14,5% pozitivity testu AmpFire® a 171 žen, které odpovídají 5% náhodnému vzorku 3 420 žen, které screeningově negativní v obou testech. Z žen podstupujících kolposkopii a biopsii se odhaduje, že 56 žen bude mít CIN2+. PPV a NPV budou odhadnuty jako podíly spolu s odpovídajícími exaktními 95% intervaly spolehlivosti. Pokud 580 screeningově pozitivních v modifikovaném testu AmpFire®, lze PPV odhadnout s přesností 0,029 pro PPV 0,145). NPV lze odhadnout s přesností 0,033, pokud je 171 žen, které podstoupí screening AmpFire a podstoupí kolposkopii a biopsii, a skutečná NPV 0,95. Výsledky VIA a VAT budou retrospektivně korelovány s patologií biopsie a použity jako datové body pro analýzu nákladové efektivity.

Cíl 2: Vyhodnotit proveditelnost přístupu jedné návštěvy pomocí platformy screeningu modifikovaného AmpFire® sebraného samotnými ženami.

Aktivity: Dalších 1 000 žen si samo odebere vzorky pomocí platformy modifikovaného AmpFire®. Tyto testy budou zpracovány tentýž den. Všechny ženy HPV+ a 5 % žen, které testovaly negativně, se vrátí za jeden rok k opakovanému testování HPV, kolposkopii a biopsii. Bude provedeno hodnocení proveditelnosti smíšenými metodami k identifikaci potenciálních bariér a usnadňujících faktorů testování HPV pomocí platformy modifikovaného AmpFire®.

Základní návštěva: Když ženy přijdou na kliniku, výzkumný asistent vysvětlí studii a, pokud žena souhlasí, provede procedury informovaného souhlasu a administruje krátký dotazník sociodemografických údajů a zdravotní anamnézy. Jakmile bude toto hotovo, žena přistoupí k samoodběru. Ženy, které jsou HPV+, budou triážovány na základě jejich HPV genotypu. Všem ženám, které testují HPV+, budou dány schůzky k návratu za jeden rok k opakovanému testování HPV, AVE a kolposkopii/biopsii ke zjištění stavu onemocnění. Ženy s CIN2+ za jeden rok budou odeslány podle honduraských směrnic.

Následná návštěva (12 měsíců): Všem pacientkám HPV+ bez ohledu na rizikovou skupinu bude naplánován návrat k přetestování HPV, kolposkopii a biopsii. Tím bude zajištěno, že všechny případy CIN2+ nebo invazivní rakoviny mezi ženami HPV+ budou detekovány. Pomocí přístupu explicitně založeného na implementační vědě využijeme přístup smíšených metod k vyhodnocení proveditelnosti strategie screeningu a léčby (ST) v tentýž den. Data budou sbírána o klinických ukazatelích a implementačních výsledcích. Primárním výsledkem proveditelnosti bude propustnost pacientů, zatímco hlavním hodnocením implementace bude přijatelnost pro poskytovatele a pacienty. Sekundární výsledky jsou také popsány níže.

Propustnost. Docházka pacientů bude evidována na screeningové schůzce a čekací doby mezi kroky (screening ke zpracování testu, zpracování k doručení výsledku, doručení výsledku k vyšetření zrcadly atd.) budou zaznamenány. Odmítnutí screeningu nebo léčby bude také sledováno a zaznamenáno. Výsledky budou zahrnovat procento žen vyšetřených, triážovaných a léčených v cílových časových rámcích a dobu zpracování testu.

Přijatelnost pro poskytovatele. Na konci 4měsíčního období zápisu provedeme polo-strukturovaný dotazník s poskytovateli v každém z participujících zdravotních center. Tyto dotazníky budou přizpůsobeny různým rolím (lékaři, sestry, laboratorní technici atd.) Témata zahrnou vnímání screeningového testu a jeho zpracování, komponenty samoodběru, AVE jako metody triáže a poskytnuté léčby, postoje k propustnosti pacientů a pracovnímu postupu. Podvzorek 5-10 poskytovatelů bude požádán o účast v etnografickém rozhovoru k dalšímu porozumění vnímaným bariérám a usnadňujícím faktorům strategie.

Přijatelnost pro pacienty. Všechny ženy budou požádány o vyplnění krátkého hodnocení přijatelnosti samoodběru a souvisejících instrukcí po dokončení tohoto postupu. Navíc ženám HPV+ bude podán podrobnější dotazník k porozumění vnímání strategie v tentýž den. Toto bude provedeno po dokončení vyšetření zrcadly pro ženy ve skupinách 1 a 2, nebo po doručení výsledku pro ty ve skupině 3. Témata budou zahrnovat čekací doby a náklady obětované příležitosti, pohodlí a/nebo bolest spojenou s různými kroky, porozumění a vnímání poradenských sezení a celkovou spokojenost se strategií. Ženám, které obdržely léčbu, bude telefonicky kontaktováno za 4-6 týdnů pro krátký průzkum týkající se vedlejších účinků. Podvzorek přibližně 10-15 žen HPV+ bude požádán o účast v etnografickém rozhovoru k dalšímu objasnění těchto témat.

Cíl 3: Vyhodnotit nákladovou efektivitu přístupu screeningu a léčby v tentýž den pomocí modifikovaného testu AmpFire® následovaného triáží s automatickým vizuálním vyhodnocením (AVE) versus současné strategie vizuální prohlídky s kyselinou octovou (VIA).

Provedeme hodnocení nákladů a nákladové efektivity implementace screeningové strategie pro CIN2+ založené na modifikovaném testu AmpFire® následovaném triáží s skóre AVE ve srovnání s VIA. Měření nákladů bude provedeno pomocí přístupu mikro-nákladů (složek), ve kterém bude sledováno využití zdrojů vyžadovaných pro každou screeningovou strategii, a jednotkové náklady pro každý ze zdrojů budou aplikovány za účelem generování průměrných screeningových nákladů na ženu. Náklady budou zahrnovat 1) přímé lékařské náklady (např. personální čas, spotřební materiál, screeningové a léčebné vybavení); 2) přímé ne-lékařské náklady (např. pacientova doprava do/ze studijního zařízení); 3) náklady pacientova času (např. čas strávený cestováním, čekáním a přijímáním péče); a 4) programové náklady (např. náklady vzniklé na administrativní úrovni spíše než v místě poskytování péče, jako je školení místních poskytovatelů). Analýzy budou rozlišovat finanční náklady, které odrážejí skutečné výdaje programu, od ekonomických nákladů, které také zahrnují hodnotu darovaných a sdílených zdrojů k úplnějšímu posouzení nákladů obětované příležitosti. Projekce dopadů ekonomických nákladů v čase budou provedeny za různých předpokladů přijetí screeningu a léčby, dodržování následné péče, distribuce onemocnění podle věku a účinnosti léčby. Protože konečné výsledky zájmu spojené s různými screeningovými strategiemi (tj. snížení rakoviny a úmrtnosti) nejsou pozorovatelné v době, kdy musí být učiněna rozhodnutí o přijetí, rozhodovatelé se stále více spoléhají na projekce z matematických simulačních modelů onemocnění. Pro hodnocení nákladové efektivity strategie založené na AmpFire® kombinovaném se skóre AVE versus výhradně VIA, použijeme a přizpůsobíme individuálně založený mikrosimulační model progrese onemocnění rakoviny děložního čípku kalibrovaný na HPV a cervikální onemocnění v Hondurasu [ref]. Pouze ženský model zahrnuje zdravotní stavy reprezentující HPV infekci stratifikovanou podle skupin podle rizika vzniku rakoviny děložního čípku v budoucnosti (skupiny 1 až 4 definované v specifických cílech 1 a 2); vysoce pokročilá prekanceróza děložního čípku (tj. CIN2, CIN3); invazivní rakovina děložního čípku (tj. stadia I-IV) a smrt. Ženy vstupují do modelu před sexuální iniciací a přecházejí mezi zdravotními stavy jako funkce věku, perzistence HPV podle genotypu, historie předchozí HPV infekce, dříve léčené CIN a screeningových vzorců. Na základě výsledků z cíle 1 obdrží ženy léčbu danou přesností a načasováním screeningu, stejně jako dostupností léčby. Vzhledem k simulaci na individuální úrovni může model těsně dodržovat komplexní algoritmy screeningu, triáže a léčby a sledovat zdravotní stav a využití zdrojů každé jednotlivé ženy v čase. Aby byl model kontextualizován tak, aby odrážel zátěž cervikálního onemocnění ve studované populaci, model projde rozsáhlým kalibračním procesem založeným na pravděpodobnosti, aby odpovídal epidemiologickým datům o prevalenci různých typů HPV a prekanceróz v Hondurasu [ref]. Jakmile bude model kalibrován pro Honduras, bude simulována progrese onemocnění za účelem generování teoretické kohorty žen před sexuální iniciací. Model bude používat měsíční přechody přes výše popsané zdravotní stavy. Data z klinické testovací výkonnosti (např. senzitivita, specificita) a proveditelnosti (např. ztráta k následné péči), spolu s výše popsanými nákladovými daty, budou integrovány do modelu za účelem stanovení zdravotních a ekonomických důsledků každé strategie. Důležité je, že model je schopen projektovat dopad nejistoty v datech (např. regrese CIN, invaze a typově specifická reinfekce HPV), což může umožnit vyjádření intervalů spolehlivosti kolem výsledků nákladové efektivity. Dále bude provedena jednosměrná a vícesměrná (tj. pravděpodobnostní) analýza citlivosti za účelem stanovení univariačních a společných efektů dalších nejistých parametrů a předpokladů v modelu.

Analýza: Srovnávací výkonnost strategií bude měřena pomocí přírůstkového poměru nákladové efektivity (ICER), definovaného jako dodatečné náklady modifikovaného AmpFire® a s AVE ve srovnání s VIA, dělené dodatečným zdravotním přínosem měřeným pomocí let života upravených o invaliditu (DALY). V souladu se směrnicemi pro zdravotně-ekonomická hodnocení budou budoucí zdravotní zisky a náklady diskontovány roční sazbou 3 % ročně, aby odrážely časovou preferenci, ale budeme měnit diskontní sazbu v rozsahu běžných hodnot napříč různými prostředími (např. 0 % až 6 %). ICER poskytuje měřítko hodnoty za peníze, které může být porovnáno s jinými využitími zdravotnických zdrojů. Analýzy budou provedeny ze společenské a plátcovské perspektivy v krátkodobých i dlouhodobých časových horizontech, aby oslovily různé zainteresované strany a rozhodovatele. Vzhledem k nedostatku konsenzu pro prahové hodnoty nákladové efektivity ("ochota platit") v Hondurasu budeme porovnávat nákladovou efektivitu v rozsahu ochoty platit. Jak prezentujeme a interpretujeme výsledky z analýz nákladové efektivity, bude kritické pro náš cíl konečně informovat rozhodnutí o přijetí. V tomto ohledu vyvineme podstatné úsilí k měření a reportování dalších výsledků považovaných za relevantní rozhodovateli a klíčovými zainteresovanými stranami.