Kohdunkaulan syövän ehkäisy genotyyppisen seulonnan ja saman päivän itseotosnäytteenoton avulla (PROGRESS)

Syöpää vastaan taisteltaessa kohdunkaulan syövän ehkäisystrategiat korkean resurssoinnin ympäristöissä ovat olleet erittäin menestyksekkäitä. Toissijainen ehkäisy kohdunkaulan sytologialla, yhdistettynä esiasteiden ajallaan toteutettuun hoitoon, on johtanut invasiivisen kohdunkaulansyövän (ICC) esiintyvyyden laskuun yli 75 % viimeisen puolen vuosisadan aikana Yhdysvalloissa ja muissa korkean resurssoinnin maissa. Vastaavasti alhaisen ja keskitulotason maissa (LMIC), joissa ICC on johtava syy naisten syöpäkuolemiin 42 maassa, kantavat globaalia taakkaa noin 85 %:lla vuosittaisista uusista tapauksista. Vuonna 2018 WHO kehotti toimimaan ICC:n maailmanlaajuisen hävittämisen saavuttamiseksi. Hävitysstrategia hyväksyttiin jäsenvaltioiden keskuudessa elokuussa 2020 ja se käynnistettiin marraskuussa 2020. Jos ehdotettuja WHO-strategioita noudatetaan, kestäisi vuosisata ennen kuin niillä olisi todellista vaikutusta tautitaakkaan. Siksi on välttämätöntä nopeuttaa tätä aikajanaa. Edulliset ja tehokkaat strategiat, jotka parantavat pääsyä seulontaan ja kohdunkaulan esiasteiden hoitoon, mahdollistavat näiden tavoitteiden saavuttamisen nopeammin. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on kliinisesti validoida muokattu AmpFire®, joka tarjoaa alustan tehokkaaseen, yksinkertaiseen, nopeaan ja edulliseen kohdunkaulansyövän seulontaan vähäresursksisissa ympäristöissä.

Tavoite 1. Arvioida muokatun AmpFire®:n itse- ja hoitajan keräämän seulonta-alustan testisuorituskyky Hondurasissa.

Toimenpiteet: Testaamme 4 000 naista sekä itse- että hoitajan keräämällä AmpFire®:lla ja kvantifioimme kunkin keräysmenetelmän kykyä havaita CIN2+. Tätä varten kaikki HPV-positiiviset naiset kummallakin menetelmällä ja 5 % satunnaisesti valituista HPV-negatiivisista (HPV-) naisista molemmilla menetelmillä käyvät lantiotutkimuksen, jossa suoritetaan visuaalinen tarkastus etikkahapolla (VIA), automaattinen visuaalinen arviointi (AVE), kolposkopia ja biopsia. VIA ja AVE tehdään retrospektiivisiä, toissijaisia analyysejä varten vertaillen näiden menetelmien seulonta- ja triage-tehokkuutta AmpFire® genotyypitykseen verrattuna. Kolposkopia ja biopsia tehdään todellisen tautipesäytyksen määrittämiseksi. Kaikille HPV-positiivisille potilaille tarjotaan välitön ablatiivinen hoito, jos he ovat kelvollisia. Naiset katsotaan kelvottomiksi hoidolle, jos heillä on leesioita, jotka kattavat yli 75 % kohdunkaulasta, ulottuvat kohdunkaulan kanavaan tai emättimeen, joilla on todisteita ICC:stä ja/tai joilla on tukkeavia tai epätavallisia anatomialla, jotka vaikeuttavat koko kohdunkaulan visualisointia. Osallistujat, joilla on epäilty ICC, ohjataan Hondurasin ohjeistuksen mukaisesti.

Patologin lukemat: Kohdunkaulan biopsiat ja ECC-näytteet lähetetään yksityiseen laboratorioon, jolla on laajaa kokemusta kohdunkaulansyövän patologiasta. Lisäksi asiantuntijapatologti arvioi CIN2+-diagnoosilla varustetut diat ja 6 kuukauden välein 5 %:n satunnaisotoksen kohdunkaulan intraepiteelin neoplasia-asteesta 1 (CIN1)/normaaleista patologiadioista laadun varmistamiseksi ja tutkimuksen päätepisteiden asiantuntijavahvistusta varten. Eriävissä tapauksissa paikallisen ja asiantuntijapatologian analyysien välillä kolmas asiantuntijapatologi ratkaisee poikkeaman.

Analyysi: Ensisijainen analyysi arvioi erikseen testin suorituskyvyn (herkkyys, spesifisyys, PPV, NPV) hoitajan keräämälle muokatulle AmpFire®:lle ja itse kerätylle muokatulle AmpFire®:lle korkea-asteisen kohdunkaulan esiasteen (CIN2+) havaitsemiseksi. Kaikki naiset, jotka ovat positiivisia kummallakin testillä, ja 5 % naisista, jotka testaavat negatiivisiksi molemmilla testeillä, käyvät kolposkopian ja biopsian todellisen tautipesäytyksen määrittämiseksi. Herkkyys- ja spesifisyysarvioita ja vastaavia 95 %:n luottamusvälejä lasketaan käyttäen Beggin ja Greenesin lähestymistapaa korjatakseen todellisen tautitilan vahvistusvinoutuneen näytteenoton. 4 000 naisen tutkimus johtaa 751 naisen kolposkopiaan ja biopsiaan - 580 naista, jotka seulovat positiivisesti vähintään yhdellä muokatulla AmpFire®-testillä olettaen 14,5 %:n AmpFire®-testipositiivisuuden, ja 171 naista, jotka vastaavat 5 %:n satunnaisotos 3 420 naisesta, jotka seulovat negatiivisiksi molemmilla testeillä. Kolposkopian ja biopsian käyneistä naisista arvioidaan, että 56 naisella on CIN2+. PPV ja NPV arvioidaan suhteina tarkkoine 95 %:n luottamusväleineen. Jos 580 seuloo positiivisesti muokatulla AmpFire®-testillä, PPV voidaan arvioida tarkkuudella 0,029 PPV:lle 0,145. NPV voidaan arvioida tarkkuudella 0,033, jos 171 naista seuloo AmpFirelle ja käy kolposkopiassa ja biopsiassa ja todellinen NPV on 0,95. VIA- ja VAT-tuloksia korreloidaan retrospektiivisesti biopsiapatologiaan ja käytetään datapisteinä kustannustehokkuusanalyysissä.

Tavoite 2: Arvioida yksittäisen käyntilähestymistavan toteutettavuutta itsekerätyllä muokatulla AmpFire®-seulonta-alustalla.

Toimenpiteet: Lisäksi 1 000 nainen kerää näytteet itse muokatulla AmpFire®-alustalla. Nämä testit käsitellään samana päivänä. Kaikki HPV-positiiviset naiset ja 5 % negatiivisesti testanneista naisista palaavat vuoden kuluttua HPV-testauksen, kolposkopian ja biopsian toistamiseksi. Sekamenetelmäinen toteutettavuusarviointi suoritetaan tunnistaaksemaan mahdolliset esteet ja edistäjät HPV-testaukselle muokatulla AmpFire®-alustalla.

Perustutkimuskäynti: Kun naiset saapuvat klinikalle, tutkimusavustaja selittää tutkimuksen ja, jos nainen suostuu, suorittaa tiedonsaantimenettelyt ja hallinnoi lyhyen sosiodemografisen ja terveyshistorian kyselylomakkeen. Kun tämä on tehty, nainen siirtyy itsekeräykseen. HPV-positiiviset naiset triagataan HPV-genotyypin perusteella. Kaikille HPV-positiivisille naisille annetaan aikoja palata vuoden kuluttua HPV-testauksen, AVE:n ja kolposkopia/biopsian toistamiseksi tautitilan määrittämiseksi. CIN2+:sta kärsivät naiset vuoden kuluttua ohjataan Hondurasin ohjeistuksen mukaisesti.

Seuraantakäynti (12 kk): Kaikki HPV-positiiviset potilaat riippumatta riskiryhmästä ajoitetaan palaamaan HPV-uudelleentestaukseen, kolposkopiaan ja biopsiaan. Tämä varmistaa, että kaikki CIN2+ tai invasiivisen syövän tapaukset HPV-positiivisten naisten joukossa havaitaan. Käyttäen eksplisiittisesti implementaatiotieteeseen perustuvaa lähestymistapaa, hyödynnämme sekamenetelmäistä lähestymistapaa arvioidaksemme saman päivän seulonta- ja hoito (ST) -strategian toteutettavuutta. Dataa kerätään kliinisistä indikaattoreista ja implementaatiotuloksista. Ensisijainen toteutettavuustulos on potilaskapasiteetti, kun taas tärkein implementaatioarvio on hoitajan ja potilaan hyväksyttävyys. Toissijaiset tulokset kuvataan myös alla.

Kapasiteetti. Potilaan läsnäolo kirjataan seulontatapaamiseen ja odotusajat vaiheiden välillä (seulonta testin käsittelyyn, käsittely tuloksen toimittamiseen, tuloksen toimittaminen spekulumtutkimukseen jne.) tallennetaan. Seulonnan tai hoidon kieltäytymisiä seurataan ja tallennetaan myös. Tuloksiin sisältyy prosenttiosuus naisista, jotka on seulottu, triagattu ja hoidettu kohdeaikaväleillä, sekä testin käsittelyaika.

Hoitajan hyväksyttävyys. 4 kuukauden rekrytointijakson lopussa suoritamme puolistrukturoidun kyselylomakkeen hoitajille kussakin osallistuvassa terveyskeskuksessa. Nämä kyselylomakkeet mukautetaan eri rooleihin (lääkärit, sairaanhoitajat, laboratoriotechnikot jne.). Käsitellyt aiheet sisältävät käsityksiä seulontatestistä ja sen käsittelystä, itsekeräyskomponentista, AVE:stä triagemenetelmänä ja annetusta hoidosta, asenteita potilaskapasiteettiin ja työnkulkuun. 5-10 hoitajan alaotosta pyydetään osallistumaan etnografiseen haastatteluun ymmärtääkseen paremmin strategian koettuja esteitä ja edistäjiä.

Potilaan hyväksyttävyys. Kaikilta naisilta pyydetään täyttämään lyhyt hyväksyttävyysarvio itsekeräyksestä ja siihen liittyvistä ohjeista tämän toimenpiteen suorittamisen jälkeen. Lisäksi HPV-positiivisille naisille hallinnoidaan yksityiskohtaisempi kyselylomake ymmärtääkseen saman päivän strategian käsityksiä. Tämä tehdään spekulumtutkimuksen jälkeen ryhmien 1 ja 2 naisille, tai tuloksen toimittamisen jälkeen ryhmän 3 naisille. Aiheisiin kuuluvat odotusajat ja vaihtoehtoiskustannukset, mukavuus ja/tai kipu liittyen eri vaiheisiin, neuvontatilaisuuksien ymmärtäminen ja käsitys sekä strategian kokonaistyydyty. Hoidon saaneita naisia soitetaan 4-6 viikon kuluttua lyhyen sivuvaikutuskyselyn vuoksi. Noin 10-15 HPV-positiivisen naisen alaotosta pyydetään osallistumaan etnografiseen haastatteluun selvittääkseen näitä aiheita lisää.

Tavoite 3: Arvioida saman päivän seulonta- ja hoitolähestymistavan kustannustehokkuutta käyttäen muokattua AmpFire®-testiä, jota seuraa triage automaattisella visuaalisella arvioinnilla (AVE) verrattuna nykyiseen visuaaliseen tarkastukseen etikkahapolla (VIA) -strategiaan.

Suoritamme arvion kustannuksista ja kustannustehokkuudesta toteuttaa seulontastrategia CIN2+:lle perustuen muokattuun AmpFire®-testiin, jota seuraa triage AVE-pisteillä verrattuna VIA:han. Kustannusmittaukset suoritetaan käyttäen mikrokustannuslähestymistapaa (ainesosat), jossa kunkin seulontastrategian vaatima resurssien käyttö seurataan, ja yksikkökustannukset kullekin resurssille sovelletaan luodaksemaan keskimääräinen seulontakustannus per nainen. Kustannuksiin sisältyvät 1) suorat lääketieteelliset kustannukset (esim. henkilöstöaika, tarvikkeet, seulonta- ja hoitolaitteet); 2) suorat ei-lääketieteelliset kustannukset (esim. potilaan kuljetus tutkimuslaitokselle/takaisin); 3) potilaan aikakustannukset (esim. aika matkustamiseen, odottamiseen ja hoidon saamiseen); ja 4) ohjelmakustannukset (esim. hallinnollisilla tasoilla aiheutuvat kustannukset hoitopisteen toimituksen sijaan, kuten paikallisten hoitajien koulutus). Analyysit erottelevat taloudelliset kustannukset, jotka heijastavat ohjelman todellisia menoja, talouskustannuksista, jotka sisältävät myös lahjoitettujen ja jaettujen resurssien arvon arvioidakseen vaihtoehtoiskustannuksia täydemmin. Taloudellisten kustannusvaikutusten ennusteita ajan kuluessa tehdään erilaisilla oletuksilla seulonta- ja hoidon hyväksynnästä, seurantatäydellisyydestä, taudin jakautumisesta iän mukaan ja hoidon tehosta. Koska eri seulontastrategioihin liittyvät lopulliset kiinnostuksen kohteet (eli syövän ja kuolleisuuden väheneminen) eivät ole havaittavissa siihen mennessä, kun päätökset omaksumisesta on tehtävä, päätöksentekijät ovat yhä enenevässä määrin luottaneet matemaattisten tautisimulaatiomallien ennusteisiin. Arvioidaksemme strategian kustannustehokkuutta AmpFire®:n yhdistettynä AVE-pisteisiin verrattuna yksinomaan VIA:han, käytämme ja mukautamme yksilöpohjaista mikrosimulaatiomallia kohdunkaulansyövän etenemisestä, joka on kalibroitu HPV:hen ja kohdunkaulan tautiin Hondurasissa [viite]. Vain naisia sisältävä malli sisältää terveystilat, jotka edustavat HPV-tartuntaa ryhmiteltynä ryhmiin tulevan kohdunkaulansyövän riskin mukaan (ryhmät 1-4 määritelty tarkoituksissa 1 ja 2); korkea-asteinen kohdunkaulan esiaste (eli CIN2, CIN3); invasiivinen kohdunkaulansyöpä (eli vaiheet I-IV) ja kuolema. Naiset tulevat malliin ennen seksuaalista aloittamista ja siirtyvät terveystilojen välillä iän, HPV-pysyvyyden genotyypin mukaan, aiemman HPV-tartunnan historian, aiemmin hoidetun CIN:n ja seulontakäytäntöjen funktiona. Perustuen tavoitteen 1 tuloksiin, naiset saavat hoitoa annetun tarkkuuden ja seulonnan ajoituksen sekä hoidon saatavuuden perusteella. Koska simulaatio on yksilötasolla, malli voi noudattaa tarkasti monimutkaisia seulonta-, triage- ja hoitoalgoritmeja ja seurata kunkin yksittäisen naisen terveystilaa ja resurssien käyttöä ajan kuluessa. Kontekstualisoidakseen mallin heijastamaan kohdunkaulantaudin taakkaa tutkimuspopulaatiossa, malli käy läpi laajan todennäköisyysperusteisen kalibrointiprosessin sovittaakseen epidemiologista dataa eri HPV-tyyppien ja esiasteiden esiintyvyydestä Hondurasissa [viite]. Kun malli on kalibroitu Hondurasia varten, taudin etenemistä simuloidaan luodakseen teoreettisen kohortin naisista ennen seksuaalista aloittamista. Malli käyttää kuukausittaisia siirtymiä yllä kuvattujen terveystilojen läpi. Data kliinisestä testin suorituskyvystä (esim. herkkyys, spesifisyys) ja toteutettavuudesta (esim. seurantakato), yhdessä yllä kuvattujen kustannusdatajen kanssa, integroidaan malliin määrittämään kunkin strategian terveys- ja talousvaikutukset. Tärkeää on, että malli pystyy ennustamaan epävarmuuden vaikutusta datassa (esim. CIN-regressio, invaasio ja tyyppikohtainen HPV-uudelleentartunta), mikä voi mahdollistaa luottamusvälien ilmaisun kustannustehokkuustulosten ympärillä. Lisäksi suoritetaan yksisuuntaisia ja monisuuntaisia (eli todennäköisyys) herkkyysanalyysiä määrittämään muiden epävarmien parametrien ja oletusten univariaattiset ja yhteisvaikutukset mallissa.

Analyysi: Strategioiden vertaileva suorituskyky mitataan käyttäen lisäkustannustehokkuussuhdetta (ICER), määriteltynä muokatun AmpFire®:n ja AVE:n lisäkustannuksina verrattuna VIA:han, jaettuna lisäterveyshyödyllä, mitattuna vammaistuneiksi säädetyillä elinvuosilla (DALY). Yhdenmukaisesti terveystalouden arviointiohjeiden kanssa, tulevat terveysedut ja kustannukset diskontataan vuosittain 3 %:lla heijastamaan aikamieltymystä, mutta vaihtelemme diskonttokorkoa yleisten arvojen alueella eri ympäristöissä (esim. 0 % - 6 %). ICER tarjoaa mittarin rahan arvosta, jota voidaan verrata muihin terveydenhuollon resurssien käyttötapoihin. Analyysit suoritetaan yhteiskunnallisesta ja maksajaperspektiivistä sekä lyhyen että pitkän aikavälin horisonteilla vetoamaan eri sidosryhmiin ja päätöksentekijöihin. Ottaen huomioon kustannustehokkuuden ("maksuhalukkuus") kynnysarvojen konsenspuksen puutteen Hondurasissa, vertailemme kustannustehokkuutta maksuhalukkuusalueella. Miten esitämme ja tulkitsemme kustannustehokkuusanalyysien tuloksia, on ratkaisevaa tavoitteellemme informoida lopulta omaksumispäätöksiä. Tässä suhteessa teemme olennaisia ponnisteluja mitataksemme ja raportoidaksemme muita tuloksia, joita päätöksentekijät ja avainsidosryhmät pitävät merkityksellisinä.