Zapobieganie rakowi szyjki macicy poprzez badania genotypowe i pobieranie próbek tego samego dnia w warunkach domowych (PROGRESS)

W walce z rakiem strategie zapobiegania rakowi szyjki macicy w warunkach wysokich zasobów okazały się niezwykle skuteczne. Wtórna profilaktyka z zastosowaniem cytologii szyjki macicy, połączona z terminowym leczeniem stanów przedrakowych, doprowadziła do spadku wskaźników inwazyjnego raka szyjki macicy (ICC) o ponad 75% w ciągu ostatniego półwiecza w Stanach Zjednoczonych i innych krajach o wysokich zasobach. W jaskrawym kontraście, kraje o niskich i średnich dochodach (LMIC), gdzie ICC jest główną przyczyną zgonów na raka u kobiet w 42 krajach, ponoszą globalne obciążenie z około 85% nowych przypadków rocznie. W 2018 roku WHO wezwała do działania w celu osiągnięcia globalnej eliminacji ICC. Strategia eliminacji została ratyfikowana przez państwa członkowskie w sierpniu 2020 roku i uruchomiona w listopadzie 2020 roku. Gdyby zastosować się do proponowanych strategii WHO, zajęłoby to stulecie, aby naprawdę wpłynąć na obciążenie chorobą. Dlatego niezbędne jest przyspieszenie tego harmonogramu. Niskokosztowe i skuteczne strategie zwiększające dostęp do badań przesiewowych i leczenia stanów przedrakowych szyjki macicy umożliwią szybsze osiągnięcie tych celów. Celem tego badania jest kliniczna walidacja zmodyfikowanego AmpFire®, który zapewnia platformę do skutecznego, prostego, szybkiego i przystępnego cenowo badania przesiewowego raka szyjki macicy w warunkach niskich zasobów.

Cel 1. Oszacowanie wydajności testu zmodyfikowanej platformy przesiewowej AmpFire® z pobieraniem próbek przez same kobiety oraz przez personel medyczny w Hondurasie.

Działania: Przebadamy 4000 kobiet zarówno z użyciem AmpFire® z pobieraniem próbek przez same kobiety, jak i przez personel medyczny, i określimy zdolność każdej metody pobierania do wykrywania CIN2+. W tym celu wszystkie kobiety HPV+ w obu metodach oraz 5% losowo wybranych kobiet HPV-ujemnych (HPV-) w obu metodach przejdą badanie miednicy, podczas którego przeprowadzona zostanie wziernikowanie z kwasem octowym (VIA), automatyczna ocena wizualna (AVE), kolposkopia i biopsja. VIA i AVE zostaną wykonane w celu przeprowadzenia retrospektywnych, wtórnych analiz porównujących skuteczność badań przesiewowych i triażu tych metod w porównaniu z genotypowaniem AmpFire®. Kolposkopia i biopsja zostaną wykonane w celu ustalenia rzeczywistej częstości występowania choroby. Wszystkim pacjentkom HPV+ zostanie zaoferowane natychmiastowe leczenie ablacyjne, jeśli będą kwalifikować się. Kobiety zostaną uznane za niekwalifikujące się do leczenia, jeśli mają zmiany obejmujące ponad 75% szyjki macicy, rozciągające się do kanału szyjki macicy lub na pochwę, mają dowody na ICC i/lub mają przeszkadzającą lub nietypową anatomię, która utrudnia wizualizację całej szyjki macicy. Uczestniczki z podejrzeniem ICC zostaną skierowane zgodnie z wytycznymi Hondurasu.

Odczyty patologa: Biopsje szyjki macicy i próbki ECC zostaną wysłane do prywatnego laboratorium z dużym doświadczeniem w patologii raka szyjki macicy. Dodatkowo, ekspert patolog będzie oceniał szkiełka z rozpoznaniami CIN2+ oraz 5% losową próbkę szkiełek z neoplazją śródnabłonkową szyjki macicy stopnia 1 (CIN1)/normalną patologią co sześć miesięcy w celu zapewnienia jakości i eksperckiego potwierdzenia punktów końcowych badania. W przypadku rozbieżności między lokalną a ekspercką analizą patologiczną, trzeci ekspert patolog rozstrzygnie rozbieżność.

Analiza: Główna analiza oddzielnie oceni wydajność testu (czułość, swoistość, PPV, NPV) zmodyfikowanego AmpFire® pobieranego przez personel oraz zmodyfikowanego AmpFire® pobieranego przez same kobiety w wykrywaniu wysokiego stopnia stanu przedrakowego szyjki macicy (CIN2+). Wszystkie kobiety, które są pozytywne w którymkolwiek teście i 5% kobiet, które są negatywne w obu testach, przejdą kolposkopię i biopsję w celu ustalenia rzeczywistej częstości występowania choroby. Szacunki czułości i swoistości oraz odpowiadające im 95% przedziały ufności zostaną obliczone przy użyciu podejścia Begga i Greenesa w celu skorygowania obciążonej weryfikacją próbki prawdziwego statusu choroby. Badanie 4000 kobiet da 751 kobiet poddanych kolposkopii i biopsji – 580 kobiet, które uzyskały wynik pozytywny w co najmniej jednym teście zmodyfikowanym AmpFire®, przy założeniu 14,5% pozytywności testu AmpFire®, oraz 171 kobiet odpowiadających 5% losowej próbce 3420 kobiet, które uzyskały wynik negatywny w obu testach. Spośród kobiet poddanych kolposkopii i biopsji szacuje się, że 56 kobiet będzie miało CIN2+. PPV i NPV zostaną oszacowane jako proporcje wraz z odpowiadającymi dokładnymi 95% przedziałami ufności. Jeśli 580 kobiet uzyska wynik pozytywny w teście zmodyfikowanym AmpFire®, PPV można oszacować z precyzją 0,029 dla PPV 0,145). NPV można oszacować z precyzją 0,033, jeśli jest 171 kobiet, które są badane na AmpFire i poddają się kolposkopii i biopsji, a prawdziwe NPV wynosi 0,95. Wyniki VIA i VAT zostaną retrospektywnie skorelowane z patologią biopsji i użyte jako punkty danych do analizy kosztowo-skuteczności.

Cel 2: Ocena wykonalności podejścia z jednej wizyty z wykorzystaniem platformy przesiewowej zmodyfikowanego AmpFire® z pobieraniem próbek przez same kobiety.

Działania: Dodatkowe 1000 kobiet pobierze próbki samodzielnie za pomocą platformy zmodyfikowanego AmpFire®. Testy te będą przetwarzane tego samego dnia. Wszystkie kobiety HPV+ i 5% kobiet, które uzyskały wynik negatywny, wrócą za rok na powtórne badanie HPV, kolposkopię i biopsję. Przeprowadzona zostanie mieszana ocena wykonalności w celu zidentyfikowania potencjalnych barier i ułatwień testowania HPV z platformą zmodyfikowanego AmpFire®.

Wizyta wyjściowa: Gdy kobiety przybędą do kliniki, asystent badawczy wyjaśni badanie i, jeśli kobieta się zgodzi, przeprowadzi procedurę świadomej zgody i przeprowadzi krótką ankietę socjodemograficzną i dotyczącą historii zdrowia. Po jej zakończeniu kobieta przystąpi do samodzielnego pobrania próbki. Kobiety HPV+ zostaną poddane triażowi na podstawie ich genotypu HPV. Wszystkim kobietom, które uzyskają wynik HPV+, zostaną wyznaczone terminy powrotu za rok na powtórne badanie HPV, AVE oraz kolposkopię/biopsję w celu ustalenia statusu choroby. Kobiety z CIN2+ po roku zostaną skierowane zgodnie z wytycznymi Hondurasu.

Wizyta kontrolna (12 miesięcy): Wszystkie pacjentki HPV+, niezależnie od grupy ryzyka, zostaną umówione na powrót w celu ponownego testowania HPV, kolposkopii i biopsji. Zapewni to wykrycie wszystkich przypadków CIN2+ lub raka inwazyjnego wśród kobiet HPV+. Wykorzystując podejście wyraźnie oparte na naukach o wdrażaniu, zastosujemy mieszane metody do oceny wykonalności strategii badania i leczenia w tym samym dniu (ST). Dane będą zbierane na temat wskaźników klinicznych i wyników wdrażania. Głównym wynikiem wykonalności będzie przepustowość pacjentek, podczas gdy główną oceną wdrażania będzie akceptowalność przez dostawców i pacjentki. Wyniki drugorzędowe są również opisane poniżej.

Przepustowość. Frekwencja pacjentek będzie rejestrowana podczas wizyty przesiewowej, a czasy oczekiwania między krokami (od badania do przetwarzania testu, od przetwarzania do dostarczenia wyników, od dostarczenia wyników do badania wziernikiem itp.) będą rejestrowane. Również odmowy badań lub leczenia będą śledzone i rejestrowane. Wyniki będą obejmować odsetek kobiet przebadanych, poddanych triażowi i leczonych w docelowych ramach czasowych oraz czas przetwarzania testu.

Akceptowalność przez dostawców. Pod koniec 4-miesięcznego okresu rekrutacji przeprowadzimy półustrukturyzowany kwestionariusz z dostawcami w każdym z uczestniczących ośrodków zdrowia. Kwestionariusze te będą dostosowane do różnych ról (lekarze, pielęgniarki, technicy laboratoryjni itp.) Poruszane tematy będą obejmować postrzeganie testu przesiewowego i jego przetwarzania, komponentu samodzielnego pobierania próbek, AVE jako metody triażu oraz zapewnionego leczenia, nastawienie do przepływu pacjentek i przepływu pracy. Podpróbka 5-10 dostawców zostanie poproszona o udział w wywiadzie etnograficznym w celu głębszego zrozumienia postrzeganych barier i ułatwień strategii.

Akceptowalność przez pacjentki. Wszystkie kobiety zostaną poproszone o wypełnienie krótkiej oceny akceptowalności samodzielnego pobierania próbek i związanych z tym instrukcji po wykonaniu tej procedury. Dodatkowo, kobietom HPV+ zostanie podany bardziej szczegółowy kwestionariusz w celu zrozumienia postrzegania strategii tego samego dnia. Będzie to wykonane po zakończeniu badania wziernikowego dla kobiet w Grupach 1 i 2 lub po dostarczeniu wyników dla tych w Grupie 3. Tematy będą obejmować czasy oczekiwania i koszty alternatywne, komfort i/lub ból związany z różnymi krokami, zrozumienie i postrzeganie sesji doradczych oraz ogólną satysfakcję ze strategii. Kobiety, które otrzymały leczenie, zostaną skontaktowane telefonicznie po 4-6 tygodniach w celu przeprowadzenia krótkiej ankiety dotyczącej skutków ubocznych. Podpróbka około 10-15 kobiet HPV+ zostanie poproszona o udział w wywiadzie etnograficznym w celu dalszego wyjaśnienia tych tematów.

Cel 3: Ocena kosztowo-skuteczności podejścia badania i leczenia w tym samym dniu z użyciem testu zmodyfikowanego AmpFire® następnie triażu z automatyczną oceną wizualną (AVE) w porównaniu z obecną strategią wziernikowania z kwasem octowym (VIA).

Przeprowadzimy ocenę kosztów i kosztowo-skuteczności wdrożenia strategii badań przesiewowych dla CIN2+ opartej na teście zmodyfikowanym AmpFire® z następującym triażem z wynikami AVE w porównaniu z VIA. Pomiar kosztów zostanie przeprowadzony przy użyciu podejścia mikro-kosztów (składników), w którym śledzone będzie użycie zasobów wymaganych dla każdej strategii przesiewowej, a koszty jednostkowe dla każdego z zasobów zostaną zastosowane w celu wygenerowania średniego kosztu badania na kobietę. Koszty będą obejmować 1) bezpośrednie koszty medyczne (np. czas personelu, materiały, sprzęt do badań przesiewowych i leczenia); 2) bezpośrednie koszty niemedyczne (np. transport pacjentki do/z placówki badawczej); 3) koszty czasu pacjentki (np. czas spędzony na dojeździe, oczekiwaniu i otrzymywaniu opieki); oraz 4) koszty programowe (np. koszty ponoszone na poziomach administracyjnych, a nie w punkcie świadczenia opieki, takie jak szkolenie lokalnych dostawców). Analizy będą rozróżniać koszty finansowe, które odzwierciedlają rzeczywiste wydatki programu, od kosztów ekonomicznych, które również obejmują wartość darowanych i współdzielonych zasobów w celu pełniejszej oceny kosztów alternatywnych. Prognozy implikacji kosztów ekonomicznych w czasie zostaną wykonane przy różnych założeniach dotyczących uczestnictwa w badaniach przesiewowych i leczeniu, zgodności z obserwacją, rozkładu choroby według wieku i skuteczności leczenia. Ponieważ ostateczne interesujące wyniki związane z różnymi strategiami badań przesiewowych (tj. redukcja raka i śmiertelności) nie są obserwowalne w momencie, gdy muszą zostać podjęte decyzje o przyjęciu, decydenci coraz częściej polegają na prognozach z matematycznych modeli symulacji choroby. Do oceny kosztowo-skuteczności strategii opartej na AmpFire® w połączeniu z wynikami AVE w porównaniu z wyłącznie VIA, wykorzystamy i dostosujemy mikro-symulacyjny model oparty na jednostkach postępu choroby raka szyjki macicy skalibrowany do HPV i chorób szyjki macicy w Hondurasie [ref]. Model tylko dla kobiet obejmuje stany zdrowia reprezentujące zakażenie HPV warstwowane według grupy zgodnie z ryzykiem rozwoju raka szyjki macicy w przyszłości (grupy 1 do 4 zdefiniowane w celach szczegółowych 1 i 2); wysokiego stopnia stan przedrakowy szyjki macicy (tj. CIN2, CIN3); inwazyjny rak szyjki macicy (tj. stadia I-IV) i śmierć. Kobiety wchodzą do modelu przed inicjacją seksualną i przechodzą między stanami zdrowia w funkcji wieku, utrzymywania się HPV według genotypu, historii wcześniejszego zakażenia HPV, wcześniej leczonego CIN oraz wzorców badań przesiewowych. Na podstawie wyników z celu 1, kobiety otrzymają leczenie biorąc pod uwagę dokładność i czas badań przesiewowych, a także dostępność leczenia. Biorąc pod uwagę symulację na poziomie indywidualnym, model może ściśle przestrzegać złożonych algorytmów badań przesiewowych, triażu i leczenia oraz śledzić status zdrowotny i wykorzystanie zasobów każdej indywidualnej kobiety w czasie. Aby skontekstualizować model tak, aby odzwierciedlał obciążenie chorobami szyjki macicy w badanej populacji, model przejdzie rozległy proces kalibracji oparty na prawdopodobieństwie, aby dopasować się do danych epidemiologicznych dotyczących prevalencji różnych typów HPV i stanów przedrakowych w Hondurasie [ref]. Po skalibrowaniu modelu do Hondurasu, symulowany będzie postęp choroby w celu wygenerowania teoretycznej kohorty kobiet przed inicjacją seksualną. Model będzie używał miesięcznych przejść przez stany zdrowia opisane powyżej. Dane z klinicznej wydajności testu (np. czułość, swoistość) i wykonalności (np. utrata do obserwacji), wraz z opisanymi powyżej danymi kosztowymi, zostaną zintegrowane z modelem w celu określenia konsekwencji zdrowotnych i ekonomicznych każdej strategii. Co ważne, model jest w stanie przewidzieć wpływ niepewności w danych (np. regresja CIN, inwazja i ponowne zakażenie HPV specyficzne dla typu), co może pozwolić na wyrażenie granic ufności wokół wyników kosztowo-skuteczności. Ponadto, zostaną przeprowadzone jedno- i wielowymiarowe (tj. probabilistyczne) analizy wrażliwości w celu określenia jedno- i łącznego wpływu innych niepewnych parametrów i założeń w modelu.

Analiza: Porównawcza wydajność strategii będzie mierzona przy użyciu przyrostowego wskaźnika kosztowo-skuteczności (ICER), zdefiniowanego jako dodatkowy koszt zmodyfikowanego AmpFire® i z AVE w porównaniu z VIA, podzielony przez dodatkową korzyść zdrowotną mierzoną w latach życia skorygowanych o niepełnosprawność (DALY). Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi ocen ekonomicznych w ochronie zdrowia, przyszłe zyski zdrowotne i koszty będą dyskontowane rocznie o 3% w celu odzwierciedlenia preferencji czasowej, ale będziemy zmieniać stopę dyskontową w zakresie powszechnych wartości w różnych środowiskach (np. 0% do 6%). ICER zapewnia miarę wartości za pieniądze, którą można porównać z innymi zastosowaniami zasobów opieki zdrowotnej. Analizy będą prowadzone z perspektywy społecznej i płatniczej w krótko- i długoterminowych horyzontach czasowych, aby dotrzeć do różnych interesariuszy i decydentów. Biorąc pod uwagę brak konsensusu co do progów kosztowo-skuteczności ("gotowość do zapłaty") w Hondurasie, porównamy kosztowo-skuteczność w zakresie gotowości do zapłaty. To, jak przedstawiamy i interpretujemy wyniki analiz kosztowo-skuteczności, będzie kluczowe dla naszego celu ostatecznego informowania decyzji o przyjęciu. Pod tym względem dołożymy znacznych starań, aby zmierzyć i zgłosić inne wyniki postrzegane jako istotne przez decydentów i kluczowych interesariuszy.