Prevención del Cáncer de Cuello Uterino Mediante Cribado Genotípico y Autotoma el Mismo Día (PROGRESS)

En la lucha contra el cáncer, las estrategias de prevención del cáncer de cuello uterino en entornos con altos recursos han sido extremadamente exitosas. La prevención secundaria con citología cervical, vinculada con el tratamiento oportuno de lesiones precancerosas, ha llevado a disminuciones en las tasas de cáncer de cuello uterino invasivo (CCUI) de más del 75% durante el último medio siglo en Estados Unidos y otras naciones con altos recursos. En marcado contraste, los países de ingresos bajos y medios (PIBM), donde el CCUI es la principal causa de muerte por cáncer en mujeres en 42 países, soportan la carga global con aproximadamente el 85% de los nuevos casos anuales. En 2018, la OMS hizo un llamamiento a la acción para lograr la eliminación global del CCUI. Una estrategia de eliminación fue ratificada por los estados miembros en agosto de 2020 y lanzada en noviembre de 2020. Si se siguen las estrategias propuestas por la OMS, tomaría un siglo lograr un impacto real en la carga de la enfermedad. Por lo tanto, es imperativo acelerar este cronograma. Las estrategias de bajo costo y efectivas que aumentan el acceso al cribado y tratamiento de lesiones precancerosas cervicales permitirán alcanzar estos objetivos más pronto. El propósito de este estudio es validar clínicamente el AmpFire® modificado, que proporciona una plataforma para el cribado efectivo, simple, rápido y asequible del cáncer de cuello uterino en entornos de bajos recursos.

Objetivo 1. Estimar el rendimiento de la prueba de la plataforma de cribado AmpFire® modificado de recolección propia y por proveedor en Honduras.

Actividades: Examinaremos a 4.000 mujeres con AmpFire® de recolección propia y por proveedor, y cuantificaremos la capacidad de cada modalidad de recolección para detectar CIN2+. Para ello, todas las mujeres VPH+ por cualquier modalidad y el 5% de mujeres VPH negativas (VPH-) elegidas al azar en ambas modalidades se someterán a un examen pélvico donde se realizarán inspección visual con ácido acético (IVAA), Evaluación Visual Automatizada (EVA), colposcopia y biopsia. La IVAA y EVA se realizarán para llevar a cabo análisis secundarios retrospectivos comparando la eficacia de cribado y triaje de estos métodos frente a la genotipificación con AmpFire®. La colposcopia y biopsia se realizarán para determinar la verdadera prevalencia de la enfermedad. A todas las pacientes VPH+ se les ofrecerá tratamiento de ablación inmediato, si son elegibles. Se considerará que las mujeres no son elegibles para el tratamiento si tienen lesiones que cubren más del 75% del cuello uterino, se extienden al canal endocervical o a la vagina, presentan evidencia de CCUI, y/o tienen anatomía obstructiva o inusual que dificulta visualizar todo el cuello uterino. Las participantes con sospecha de CCUI serán referidas según las directrices hondureñas.

Lecturas del patólogo: Las biopsias cervicales y muestras de ECC se enviarán a un laboratorio privado con amplia experiencia en patología del cáncer cervical. Adicionalmente, un patólogo experto evaluará las laminillas con diagnósticos de CIN2+ y una muestra aleatoria del 5% de laminillas de patología de neoplasia intraepitelial cervical grado 1 (CIN1)/normal cada seis meses para garantizar calidad y para la confirmación experta de los puntos finales del estudio. En casos de discrepancia entre los análisis de patología local y experta, un tercer patólogo experto resolverá la discrepancia.

Análisis: El análisis principal evaluará por separado el rendimiento de la prueba (sensibilidad, especificidad, VPP, VPN) del AmpFire® modificado recolectado por proveedor y del AmpFire® modificado de auto-recolección para la detección de precáncer cervical de alto grado (CIN2+). Todas las mujeres positivas con cualquier prueba y el 5% de mujeres que resulten negativas en ambas pruebas se someterán a colposcopia y biopsia para determinar la verdadera prevalencia de la enfermedad. Las estimaciones de sensibilidad y especificidad y los correspondientes intervalos de confianza del 95% se calcularán utilizando el enfoque de Begg y Greenes para corregir el sesgo de verificación del muestreo del verdadero estado de la enfermedad. Un estudio de 4.000 mujeres resultará en 751 mujeres que recibirán colposcopia y biopsia: 580 mujeres que dan positivo en al menos una prueba de AmpFire® modificado asumiendo un 14,5% de positividad de la prueba AmpFire® y 171 mujeres que corresponden a la muestra aleatoria del 5% de las 3.420 mujeres que dan negativo en ambas pruebas. De las mujeres que reciben colposcopia y biopsia, se estima que 56 mujeres tendrán CIN2+. El VPP y VPN se estimarán como proporciones junto con los correspondientes intervalos de confianza exactos del 95%. Si 580 dan positivo en la prueba de AmpFire® modificado, el VPP puede estimarse con una precisión de 0,029 para un VPP de 0,145. El VPN puede estimarse con una precisión de 0,033 si hay 171 mujeres que se someten a la prueba de AmpFire y reciben colposcopia y biopsia y un VPN verdadero de 0,95. Los resultados de IVAA y EVA se correlacionarán retrospectivamente con la patología de biopsia y se utilizarán como puntos de datos para el análisis de costo-efectividad.

Objetivo 2: Evaluar la viabilidad de un enfoque de visita única utilizando una plataforma de cribado AmpFire® modificado de auto-muestra.

Actividades: 1.000 mujeres adicionales recolectarán muestras propias con la plataforma AmpFire® modificado. Estas pruebas se procesarán el mismo día. Todas las mujeres VPH+ y el 5% de las mujeres que dieron negativo regresarán en un año para repetir la prueba de VPH, colposcopia y biopsia. Se realizará una evaluación de viabilidad de métodos mixtos para identificar posibles barreras y facilitadores de la prueba de VPH con la plataforma AmpFire® modificado.

Visita basal: Cuando las mujeres lleguen a la clínica, un asistente de investigación explicará el estudio y, si la mujer acepta, realizará los procedimientos de consentimiento informado y administrará un breve cuestionario sociodemográfico y de historial de salud. Una vez hecho esto, la mujer procederá a la auto-recolección. Las mujeres VPH+ serán triadas según su genotipo de VPH. A todas las mujeres que den positivo para VPH se les darán citas para regresar en un año para repetir la prueba de VPH, EVA y colposcopia/biopsia para determinar el estado de la enfermedad. Las mujeres con CIN2+ al año serán referidas según las directrices hondureñas.

Visita de seguimiento (12 meses): Todas las pacientes VPH+ independientemente del grupo de riesgo serán programadas para regresar para nueva prueba de VPH, colposcopia y biopsia. Esto asegurará que se detecten todos los casos de CIN2+ o cáncer invasivo entre las mujeres VPH+. Utilizando un enfoque explícitamente basado en la ciencia de la implementación, emplearemos un enfoque de métodos mixtos para evaluar la viabilidad de la estrategia de cribado y tratamiento el mismo día (CT). Se recopilarán datos sobre indicadores clínicos y resultados de implementación. El resultado de viabilidad principal será el flujo de pacientes, mientras que la evaluación de implementación principal será la aceptabilidad por parte de proveedores y pacientes. Los resultados secundarios también se describen a continuación.

Flujo. La asistencia de pacientes se registrará en la cita de cribado y se registrarán los tiempos de espera entre pasos (cribado al procesamiento de la prueba, procesamiento a entrega de resultados, entrega de resultados a examen con espéculo, etc.). También se rastrearán y registrarán las negativas al cribado o tratamiento. Los resultados incluirán el porcentaje de mujeres cribadas, triadas y tratadas en los marcos de tiempo objetivo, y el tiempo de procesamiento de la prueba.

Aceptabilidad del Proveedor. Al final del período de inscripción de 4 meses, realizaremos un cuestionario semiestructurado con los proveedores en cada uno de los centros de salud participantes. Estos cuestionarios se adaptarán a diferentes roles (médicos, enfermeras, técnicos de laboratorio, etc.). Los temas cubiertos incluirán percepciones sobre la prueba de cribado y su procesamiento, el componente de auto-muestra, EVA como método de triaje, y el tratamiento proporcionado, actitudes hacia el flujo de pacientes y el flujo de trabajo. Se pedirá a una sub-muestra de 5-10 proveedores que participen en una entrevista etnográfica para comprender mejor las barreras y facilitadores percibidos de la estrategia.

Aceptabilidad del Paciente. Se pedirá a todas las mujeres que completen una breve evaluación de aceptabilidad de la auto-muestra y las instrucciones asociadas después de completar este procedimiento. Además, a las mujeres VPH+ se les administrará un cuestionario más detallado para comprender las percepciones de la estrategia del mismo día. Esto se hará después de que se complete el examen con espéculo para las mujeres en los Grupos 1 y 2, o después de la entrega de resultados para aquellas en el Grupo 3. Los temas incluirán tiempos de espera y costos de oportunidad, comodidad y/o dolor asociado con los diferentes pasos, comprensión y percepción de las sesiones de consejería, y satisfacción general con la estrategia. Se contactará por teléfono a las mujeres que reciban tratamiento a las 4-6 semanas para una breve encuesta sobre efectos secundarios. Se pedirá a una sub-muestra de aproximadamente 10-15 mujeres VPH+ que participen en una entrevista etnográfica para elucidar más estos temas.

Objetivo 3: Evaluar la costo-efectividad del enfoque de cribado y tratamiento el mismo día utilizando la prueba AmpFire® modificado seguida de triaje con Evaluación Visual Automatizada (EVA) versus la estrategia actual de Inspección Visual con Ácido Acético (IVAA).

Realizaremos una evaluación del costo y costo-efectividad de implementar una estrategia de cribado para CIN2+ basada en la prueba AmpFire® modificado seguida de triaje con puntuaciones EVA en comparación con IVAA. Las mediciones de costos se realizarán utilizando un enfoque de micro-costeo (ingredientes) en el que se rastreará el uso de recursos requerido para cada estrategia de cribado, y se aplicarán costos unitarios para cada uno de los recursos para generar un costo promedio de cribado por mujer. Los costos incluirán 1) costos médicos directos (ej., tiempo de personal, suministros, equipo de cribado y tratamiento); 2) costos no médicos directos (ej., transporte del paciente hacia/desde la instalación del estudio); 3) costos de tiempo del paciente (ej., tiempo dedicado a viajar, esperar y recibir atención); y 4) costos programáticos (ej., costos incurridos a niveles administrativos en lugar de en la prestación de atención, como la capacitación de proveedores locales). Los análisis distinguirán los costos financieros, que reflejan los gastos reales del programa, de los costos económicos, que también incluyen el valor de los recursos donados y compartidos para evaluar más completamente los costos de oportunidad. Se harán proyecciones de las implicaciones de costos económicos a lo largo del tiempo bajo diversas suposiciones de aceptación de cribado y tratamiento, cumplimiento del seguimiento, distribución de la enfermedad por edad y eficacia del tratamiento. Debido a que los resultados finales de interés asociados con diferentes estrategias de cribado (es decir, reducción de cáncer y mortalidad) no son observables para cuando se deben tomar las decisiones de adopción, los tomadores de decisiones han confiado cada vez más en proyecciones de modelos de simulación de enfermedades matemáticas. Para la evaluación de la costo-efectividad de la estrategia basada en AmpFire® combinado con puntuaciones EVA versus IVAA exclusivamente, emplearemos y adaptaremos un modelo de microsimulación basado en individuos de la progresión de la enfermedad del cáncer cervical calibrado para VPH y enfermedad cervical en Honduras [ref]. El modelo solo para mujeres incluye estados de salud que representan la infección por VPH estratificada por grupo según el riesgo de desarrollar cáncer cervical en el futuro (grupos 1 a 4 definidos en objetivos específicos 1 y 2); precáncer cervical de alto grado (es decir, CIN2, CIN3); cáncer de cuello uterino invasivo (es decir, estadios I-IV), y muerte. Las mujeres ingresan al modelo antes del inicio sexual y transitan entre estados de salud en función de la edad, persistencia del VPH por genotipo, historial de infección previa por VPH, CIN tratado previamente y patrones de cribado. Basándose en los resultados del objetivo 1, las mujeres recibirán tratamiento dada la precisión y el momento del cribado, así como la disponibilidad del tratamiento. Dada la simulación a nivel individual, el modelo puede adherirse estrechamente a algoritmos complejos de cribado, triaje y tratamiento y llevar un registro del estado de salud y uso de recursos de cada mujer individual a lo largo del tiempo. Para contextualizar el modelo para reflejar la carga de la enfermedad cervical en la población de estudio, el modelo se someterá a un extenso proceso de calibración basado en verosimilitud para ajustarse a datos epidemiológicos sobre la prevalencia de diferentes tipos de VPH y precáncer en Honduras [ref]. Una vez que el modelo esté calibrado para Honduras, se simulará la progresión de la enfermedad para generar una cohorte teórica de mujeres antes del inicio sexual. El modelo utilizará transiciones mensuales a través de los estados de salud descritos anteriormente. Los datos del rendimiento de la prueba clínica (ej., sensibilidad, especificidad) y viabilidad (ej., pérdida durante el seguimiento), junto con los datos de costos descritos anteriormente, se integrarán en el modelo para determinar las consecuencias sanitarias y económicas de cada estrategia. Es importante destacar que el modelo puede proyectar el impacto de la incertidumbre en los datos (ej., regresión de CIN, invasión y reinfección por VPH tipo-específico), lo que puede permitir expresiones de límites de confianza alrededor de los resultados de costo-efectividad. Además, se realizarán análisis de sensibilidad unidireccional y multidireccional (es decir, probabilístico) para determinar los efectos univariados y conjuntos de otros parámetros y supuestos inciertos en el modelo.

Análisis: El rendimiento comparativo de las estrategias se medirá utilizando la razón de costo-efectividad incremental (RCEI), definida como el costo adicional de AmpFire® modificado y con EVA en comparación con IVAA, dividido por el beneficio de salud adicional medido por años de vida ajustados por discapacidad (AVAD). Consistente con las pautas para evaluaciones económicas en salud, las ganancias de salud futuras y los costos se descontarán a una tasa anual del 3% por año para reflejar la preferencia temporal, pero variaremos la tasa de descuento en un rango de valores comunes en diferentes entornos (ej., 0% a 6%). La RCEI proporciona una medida del valor por dinero, que puede compararse con otros usos de los recursos de atención médica. Los análisis se realizarán desde las perspectivas social y pagadora en horizontes temporales a corto y largo plazo para atraer a diferentes partes interesadas y tomadores de decisiones. Dada la falta de consenso para los umbrales de costo-efectividad ("disposición a pagar") en Honduras, compararemos la costo-efectividad en un rango de disposición a pagar. Cómo presentamos e interpretamos los resultados de los análisis de costo-efectividad será crítico para nuestro objetivo de informar finalmente las decisiones de adopción. En este sentido, haremos esfuerzos sustanciales para medir e informar otros resultados considerados relevantes por los tomadores de decisiones y las partes interesadas clave.