유전자형 검사 및 당일 자가 채취를 이용한 자궁경부암 예방 (PROGRESS)

암과의 싸움에서 고자원 환경의 자궁경부암 예방 전략은 매우 성공적이었습니다. 자궁세포진검사를 통한 2차 예방은 전암병변의 시기적절한 치료와 결합되어 미국 및 기타 고자원 국가에서 지난 반세기 동안 침습성 자궁경부암(ICC) 발생률을 75% 이상 감소시켰습니다. 이와 대조적으로, 42개국에서 여성의 주요 암 사망 원인인 ICC의 세계적 부담을 지고 있는 저소득 및 중간소득 국가(LMIC)는 매년 신규 환자의 약 85%를 차지합니다. 2018년에 세계보건기구(WHO)는 ICC의 세계적 퇴치를 달성하기 위한 행동을 촉구했습니다. 퇴치 전략은 2020년 8월 회원국들에 의해 비준되었으며 2020년 11월에 시작되었습니다. 제안된 WHO 전략을 따른다면 질병 부담에 진정한 영향을 미치기까지 1세기가 소요될 것입니다. 따라서 이 타임라인을 가속화하는 것이 필수적입니다. 자궁경부 전암병변의 선별 및 치료 접근성을 높이는 저비용 및 효과적인 전략은 이러한 목표를 더 빨리 달성할 수 있게 할 것입니다. 본 연구의 목적은 저자원 환경에서 효과적이고 간단하며 신속하고 저렴한 자궁경부암 선별을 위한 플랫폼을 제공하는 개조된 AmpFire®를 임상적으로 검증하는 것입니다.

목표 1. 온두라스에서 자가 채취 및 의료인 채취 개조된 AmpFire® 선별 플랫폼의 검사 성능을 평가합니다.

활동: 우리는 4,000명의 여성을 대상으로 자가 채취 및 의료인 채취 AmpFire®를 모두 사용하여 검사하고, 각 채취 방식이 CIN2+를 탐지하는 능력을 정량화할 것입니다. 이를 위해 두 방식 중 어느 하나로 HPV 양성인 모든 여성과 두 방식 모두에서 HPV 음성인 여성의 5%를 무작위로 선택하여 골반 검사를 실시하며, 여기에는 아세트산 시각검사(VIA), 자동 시각 평가(AVE), 질확대경 검사 및 생검이 포함됩니다. VIA 및 AVE는 이러한 방법들의 선별 및 분류 효능을 AmpFire® 유전자형 분석과 비교하는 후향적, 2차 분석을 수행하기 위해 진행됩니다. 질확대경 검사 및 생검은 실제 질병 유병률을 확인하기 위해 수행됩니다. HPV 양성인 모든 환자는 적격할 경우 즉시 소작 치료를 받을 수 있게 됩니다. 병변이 자궁경부의 75% 이상을 덮거나 자궁경관 내부나 질로 확장된 경우, ICC 증거가 있는 경우, 및/또는 전체 자궁경부를 시각화하기 어렵게 만드는 폐쇄적이거나 비정상적인 해부학적 구조를 가진 경우 치료 부적격으로 간주됩니다. 의심되는 ICC가 있는 참가자는 온두라스 지침에 따라 의뢰될 것입니다.

병리학자 판독: 자궁경부 생검 및 자궁경관 소파술(ECC) 표본은 자궁경부암 병리학에 대한 풍부한 경험을 가진 민간 연구소로 보내질 것입니다. 추가적으로, 전문 병리학자가 6개월마다 CIN2+ 진단을 받은 슬라이드와 자궁경부상피내종양 1급(CIN1)/정상 병리 슬라이드의 5% 무작위 표본을 평가하여 품질을 보장하고 연구 종료점에 대한 전문가 확인을 수행할 것입니다. 현지 및 전문 병리학 분석 간에 불일치가 있는 경우, 제3의 전문 병리학자가 차이를 중재할 것입니다.

분석: 주 분석은 고등급 자궁경부 전암병변(CIN2+) 탐지를 위한 의료인 채취 개조된 AmpFire®와 자가 채취 개조된 AmpFire®의 검사 성능(민감도, 특이도, 양성 예측도, 음성 예측도)을 별도로 평가할 것입니다. 두 검사 중 하나라도 양성인 모든 여성과 두 검사 모두에서 음성인 여성의 5%는 실제 질병 유병률을 확인하기 위해 질확대경 검사 및 생검을 받을 것입니다. 민감도와 특이도의 추정치 및 해당 95% 신뢰 구간은 실제 질병 상태의 검증 편향 샘플링을 수정하기 위한 Begg와 Greenes의 접근법을 사용하여 계산될 것입니다. 4,000명의 여성을 대상으로 한 연구는 751명의 여성이 질확대경 검사 및 생검을 받게 될 것이며, 이 중 580명은 AmpFire® 검사 양성률 14.5%를 가정할 때 적어도 하나의 개조된 AmpFire® 검사에서 선별 양성인 여성이고, 171명은 두 검사 모두에서 선별 음성인 3,420명의 여성 중 5% 무작위 표본에 해당합니다. 질확대경 검사 및 생검을 받는 여성 중 56명이 CIN2+를 가질 것으로 추정됩니다. 양성 예측도와 음성 예측도는 비율로 추정되며 해당하는 정확한 95% 신뢰 구간과 함께 보고될 것입니다. 개조된 AmpFire® 검사에서 580명이 선별 양성일 경우, 양성 예측도 0.145에 대해 0.029의 정밀도로 양성 예측도를 추정할 수 있습니다. AmpFire 검사를 받고 질확대경 검사 및 생검을 받는 171명의 여성이 있고 실제 음성 예측도가 0.95인 경우, 음성 예측도는 0.033의 정밀도로 추정될 수 있습니다. VIA 및 VAT 결과는 후향적으로 생검 병리와 상관관계를 분석되며 비용효과성 분석을 위한 데이터 포인트로 사용될 것입니다.

목표 2: 자가 채취 개조된 AmpFire® 선별 플랫폼을 사용한 단일 방문 접근법의 타당성을 평가합니다.

활동: 추가로 1,000명의 여성이 개조된 AmpFire® 플랫폼으로 샘플을 자가 채취할 것입니다. 이 검사들은 같은 날 처리될 것입니다. HPV 양성인 모든 여성과 검사 음성인 여성의 5%는 1년 후에 반복 HPV 검사, 질확대경 검사 및 생검을 위해 돌아올 것입니다. 개조된 AmpFire® 플랫폼을 사용한 HPV 검사의 잠재적 장벽과 촉진제를 확인하기 위해 혼합 방법론 타당성 평가가 수행될 것입니다.

기준선 방문: 여성들이 클리닉에 도착하면, 연구 조교가 연구를 설명하고, 여성이 동의할 경우 정보에 입각한 동의 절차를 수행하고 간단한 사회인구학 및 건강력 설문지를 관리할 것입니다. 이 작업이 완료되면, 여성은 자가 채취를 진행할 것입니다. HPV 양성인 여성들은 그들의 HPV 유전자형에 기초하여 분류될 것입니다. HPV 양성으로 검사된 모든 여성들은 1년 후에 반복 HPV 검사, AVE 및 질확대경 검사/생검을 통해 질병 상태를 확인하기 위한 예약을 받게 될 것입니다. 1년 시점에 CIN2+가 있는 여성들은 온두라스 지침에 따라 의뢰될 것입니다.

추적 방문(12개월): 위험 군에 관계없이 모든 HPV 양성 환자는 HPV 재검사, 질확대경 검사 및 생검을 위해 돌아오도록 예약될 것입니다. 이를 통해 HPV 양성 여성 중 CIN2+ 또는 침습성 암의 모든 사례가 탐지될 것입니다. 구현 과학에 명시적으로 기반을 둔 접근법을 사용하여, 당일 선별 및 치료(ST) 전략의 타당성을 평가하기 위해 혼합 방법론 접근법을 활용할 것입니다. 임상 지표 및 구현 결과에 대한 데이터가 수집될 것입니다. 주요 타당성 결과는 환자 처리량이 될 것이며, 주요 구현 평가는 의료 제공자 및 환자 수용성이 될 것입니다. 2차 결과는 아래에도 설명되어 있습니다.

처리량. 선별 예약 시 환자 출석이 기록되며 단계 간 대기 시간(선별부터 검사 처리까지, 처리부터 결과 전달까지, 결과 전달부터 확대경 검사까지 등)이 기록될 것입니다. 선별 또는 치료 거부도 추적 및 기록될 것입니다. 결과에는 목표 시간 프레임 내에 선별, 분류 및 치료받은 여성의 비율과 검사 처리 시간이 포함될 것입니다.

의료 제공자 수용성. 4개월 등록 기간이 끝나면, 우리는 각 참여 보건 센터의 의료 제공자들과 반구조화된 설문지를 진행할 것입니다. 이 설문지들은 다양한 역할(의사, 간호사, 실험실 기술자 등)에 맞게 조정될 것입니다. 다루어질 주제에는 선별 검사 및 그 처리에 대한 인식, 자가 채취 구성 요소, 분류 방법으로서의 AVE, 제공된 치료, 환자 처리량 및 작업 흐름에 대한 태도가 포함됩니다. 5-10명의 의료 제공자 하위 표본은 전략의 인지된 장벽과 촉진제를 더 잘 이해하기 위해 민족지학적 인터뷰에 참여하도록 요청받을 것입니다.

환자 수용성. 모든 여성들은 이 절차를 완료한 후 자가 채취 및 관련 지침에 대한 간단한 수용성 평가를 완료하도록 요청받을 것입니다. 또한, HPV 양성 여성들은 당일 전략에 대한 인식을 이해하기 위해 더 상세한 설문지를 받게 될 것입니다. 이것은 그룹 1과 2의 여성들에게 확대경 검사가 완료된 후, 또는 그룹 3의 여성들에게 결과 전달 후에 수행될 것입니다. 주제에는 대기 시간 및 기회 비용, 다양한 단계와 관련된 편안함 및/또는 통증, 상담 세션에 대한 이해와 인식, 그리고 전략에 대한 전반적인 만족도가 포함될 것입니다. 치료를 받은 여성들은 4-6주 후에 부작용에 대한 간단한 설문을 위해 전화로 연락받을 것입니다. 약 10-15명의 HPV 양성 여성 하위 표본은 이러한 주제를 더 명확히 하기 위해 민족지학적 인터뷰에 참여하도록 요청받을 것입니다.

목표 3: 개조된 AmpFire® 검사를 사용한 후 자동 시각 평가(AVE)로 분류하는 당일 선별-치료 접근법과 현재의 아세트산 시각검사(VIA) 전략 간의 비용효과성을 평가합니다.

우리는 VIA와 비교하여 개조된 AmpFire® 검사를 기반으로 한 후 AVE 점수로 분류하는 CIN2+ 선별 전략 구현의 비용 및 비용효과성 평가를 수행할 것입니다. 비용 측정은 각 선별 전략에 필요한 자원 사용을 추적하고 각 자원의 단위 비용을 적용하여 여성당 평균 선별 비용을 생성하는 미시적 비용(재료) 접근법을 사용하여 수행될 것입니다. 비용에는 1) 직접 의료 비용(예: 인력 시간, 소모품, 선별 및 치료 장비); 2) 직접 비의료 비용(예: 연구 시설 왕복 환자 교통비); 3) 환자 시간 비용(예: 이동, 대기 및 진료 받는 데 소요된 시간); 및 4) 프로그램 비용(예: 현지 의료 제공자 교육과 같이 의료 제공 현장이 아닌 행정 수준에서 발생하는 비용)이 포함될 것입니다. 분석은 프로그램의 실제 지출을 반영하는 재정적 비용과 기부 및 공유 자원의 가치도 포함하여 기회 비용을 더 완전히 평가하는 경제적 비용을 구분할 것입니다. 시간에 따른 경제적 비용 영향 예측은 선별 및 치료 수용, 추적 관찰 순응도, 연령별 질병 분포 및 치료 효능에 대한 다양한 가정 하에 수행될 것입니다.

분석: 전략들의 비교적 성능은 점증적 비용효과성 비율(ICER)을 사용하여 측정될 것이며, 이는 VIA와 비교한 개조된 AmpFire® 및 AVE의 추가 비용을 장애보정생존년수(DALYs)로 측정된 추가 건강 편익으로 나눈 값으로 정의됩니다. 보건 경제 평가 지침과 일관되게, 미래의 건강 획득과 비용은 시간 선호도를 반영하기 위해 연간 3%의 할인율로 할인될 것이지만, 우리는 다양한 환경에서 일반적인 값 범위(예: 0% ~ 6%)에 걸쳐 할인율을 변화시킬 것입니다. ICER은 비용 대비 가치의 척도를 제공하며, 이는 다른 보건 의료 자원 사용과 비교될 수 있습니다. 분석은 다양한 이해관계자와 의사 결정자에게 호소하기 위해 단기 및 장기 시간 범위에 걸쳐 사회적 및 지불자 관점에서 수행될 것입니다. 온두라스에서 비용효과성("지불의사") 임계값에 대한 합의가 부족함을 고려하여, 우리는 다양한 지불의사 범위에 걸쳐 비용효과성을 비교할 것입니다. 비용효과성 분석 결과를 어떻게 제시하고 해석하는지는 최종적으로 채택 결정에 정보를 제공하려는 우리의 목표에 매우 중요할 것입니다. 이와 관련하여, 우리는 의사 결정자와 주요 이해관계자들이 관련성이 있다고 보는 다른 결과들을 측정하고 보고하기 위한 실질적인 노력을 기울일 것입니다.