Профилактика рака шейки матки с использованием генотипирования скрининга и самозабора образцов в тот же день (PROGRESS)

В борьбе с раком стратегии профилактики рака шейки матки в условиях высоких ресурсов оказались чрезвычайно успешными. Вторичная профилактика с помощью цитологии шейки матки, связанная со своевременным лечением предраковых состояний, привела к снижению показателей инвазивного рака шейки матки (ИРШМ) более чем на 75% за последние полвека в США и других странах с высокими ресурсами. В резком контрасте, страны с низким и средним уровнем дохода (СНСД), где ИРШМ является основной причиной смерти от рака у женщин в 42 странах, несут глобальное бремя с примерно 85% новых случаев в год. В 2018 году ВОЗ призвала к действиям по достижению глобальной ликвидации ИРШМ. Стратегия ликвидации была ратифицирована государствами-членами в августе 2020 года и запущена в ноябре 2020 года. Если предложенные стратегии ВОЗ будут соблюдаться, потребуется столетие, чтобы действительно повлиять на бремя болезни. Таким образом, крайне важно ускорить этот график. Недорогие и эффективные стратегии, которые увеличивают доступ к скринингу и лечению предраковых состояний шейки матки, позволят достичь этих целей раньше. Цель данного исследования — клинически валидировать модифицированную платформу AmpFire®, которая предоставляет платформу для эффективного, простого, быстрого и доступного скрининга рака шейки матки в условиях ограниченных ресурсов.

Цель 1. Оценить диагностические характеристики модифицированной платформы скрининга AmpFire® при самостоятельном и врачебном заборе образцов в Гондурасе.

Мероприятия: Мы протестируем 4000 женщин с использованием как самостоятельного, так и врачебного забора AmpFire® и количественно оценим способность каждого метода сбора обнаруживать CIN2+. Для этого все ВПЧ-положительные женщины по любому методу и 5% случайно выбранных ВПЧ-отрицательных (ВПЧ-) женщин по обоим методам пройдут гинекологический осмотр, при котором будет проведена визуальная инспекция с уксусной кислотой (VIA), автоматизированная визуальная оценка (AVE), кольпоскопия и биопсия. VIA и AVE будут проведены для проведения ретроспективного, вторичного анализа, сравнивающего эффективность скрининга и триажа этих методов с генотипированием AmpFire®. Кольпоскопия и биопсия будут проведены для определения истинной распространенности заболевания. Всем пациентам, у которых выявлен ВПЧ+, будет предложено немедленное абляционное лечение, если они соответствуют критериям. Женщины будут считаться непригодными для лечения, если у них есть поражения, покрывающие более 75% шейки матки, распространяющиеся в цервикальный канал или на влагалище, есть признаки ИРШМ и/или имеется обструктивная или необычная анатомия, затрудняющая визуализацию всей шейки матки. Участницы с подозрением на ИРШМ будут направлены в соответствии с гондурасскими рекомендациями.

Заключения патологоанатомов: Биопсии шейки матки и образцы ECC будут отправлены в частную лабораторию с большим опытом работы с патологией рака шейки матки. Кроме того, эксперт-патологоанатом будет оценивать слайды с диагнозами CIN2+ и 5% случайной выборки слайдов с патологией цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1 степени (CIN1)/нормальной патологии каждые шесть месяцев для обеспечения качества и экспертного подтверждения конечных точек исследования. В случаях расхождений между местным и экспертным патологоанатомическим анализом, третий эксперт-патологоанатом разрешит расхождение.

Анализ: Первичный анализ будет отдельно оценивать диагностические характеристики (чувствительность, специфичность, ППВ, ОПВ) модифицированного AmpFire® при врачебном заборе и модифицированного AmpFire® при самостоятельном заборе для обнаружения высокой степени предрака шейки матки (CIN2+). Все женщины, положительные по любому тесту, и 5% женщин, отрицательных по обоим тестам, пройдут кольпоскопию и биопсию для определения истинной распространенности заболевания. Оценки чувствительности и специфичности и соответствующие 95% доверительные интервалы будут рассчитаны с использованием подхода Бегга и Грина для коррекции смещения верификации при выборке истинного статуса заболевания. Исследование 4000 женщин приведет к тому, что 751 женщина пройдет кольпоскопию и биопсию — 580 женщин, у которых скрининг положительный по крайней мере на один модифицированный тест AmpFire®, при условии 14,5% позитивности теста AmpFire®, и 171 женщина, соответствующая 5% случайной выборке из 3420 женщин, у которых скрининг отрицательный по обоим тестам. Среди женщин, проходящих кольпоскопию и биопсию, предполагается, что у 56 женщин будет CIN2+. ППВ и ОПВ будут оценены как пропорции вместе с соответствующими точными 95% доверительными интервалами. Если 580 скрининг-положительных по модифицированному тесту AmpFire®, ППВ можно оценить с точностью 0,029 для ППВ 0,145). ОПВ можно оценить с точностью 0,033, если есть 171 женщина, прошедшая скрининг на AmpFire и получившая кольпоскопию и биопсию, и истинный ОПВ 0,95. Результаты VIA и VAT будут ретроспективно соотнесены с патологией биопсии и использованы как точки данных для анализа экономической эффективности.

Цель 2: Оценить осуществимость подхода с одним визитом с использованием платформы скрининга модифицированного AmpFire® с самостоятельным забором.

Мероприятия: Дополнительные 1000 женщин самостоятельно соберут образцы с помощью платформы модифицированного AmpFire®. Эти тесты будут обработаны в тот же день. Все ВПЧ-положительные женщины и 5% женщин, у которых тест отрицательный, вернутся через год для повторного тестирования на ВПЧ, кольпоскопии и биопсии. Будет проведена оценка осуществимости смешанными методами для выявления потенциальных барьеров и способствующих факторов тестирования на ВПЧ с платформой модифицированного AmpFire®.

Базовый визит: По прибытии женщин в клинику помощник исследователя объяснит исследование и, если женщина согласна, проведет процедуры информированного согласия и заполнит краткий социодемографический и медицинский анамнез анкеты. После этого женщина перейдет к самостоятельному забору. Женщины с ВПЧ+ будут триажированы на основе их генотипа ВПЧ. Все женщины, у которых тест на ВПЧ положительный, получат назначения вернуться через год для повторного тестирования на ВПЧ, AVE и кольпоскопии/биопсии для определения статуса заболевания. Женщины с CIN2+ через год будут направлены в соответствии с гондурасскими рекомендациями.

Визит наблюдения (12 месяцев): Все пациентки с ВПЧ+ независимо от группы риска будут запланированы на возвращение для повторного тестирования на ВПЧ, кольпоскопии и биопсии. Это обеспечит обнаружение всех случаев CIN2+ или инвазивного рака среди женщин с ВПЧ+. Используя подход, явно основанный на науке о внедрении, мы используем смешанные методы для оценки осуществимости стратегии скрининга и лечения в тот же день (ST). Данные будут собираться по клиническим показателям и результатам внедрения. Основным результатом осуществимости будет пропускная способность пациентов, в то время как основной оценкой внедрения будет приемлемость для поставщиков и пациентов. Вторичные результаты также описаны ниже.

Пропускная способность. Посещаемость пациентов будет регистрироваться на приеме скрининга, и время ожидания между этапами (от скрининга до обработки теста, от обработки до выдачи результата, от выдачи результата до осмотра с зеркалом и т.д.) будет записываться. Отказы от скрининга или лечения также будут отслеживаться и записываться. Результаты будут включать процент женщин, прошедших скрининг, триаж и лечение в целевые сроки, и время обработки теста.

Приемлемость для поставщиков. В конце 4-месячного периода набора мы проведем полуструктурированный опрос с поставщиками в каждом из участвующих медицинских центров. Эти вопросники будут адаптированы к разным ролям (врачи, медсестры, лаборанты и т.д.) Рассматриваемые темы будут включать восприятие скринингового теста и его обработки, компонента самостоятельного забора, AVE как метода триажа и предоставляемого лечения, отношение к пропускной способности пациентов и рабочим процессам. Подвыборка из 5-10 поставщиков будет приглашена к участию в этнографическом интервью для дальнейшего понимания воспринимаемых барьеров и способствующих факторов стратегии.

Приемлемость для пациентов. Всех женщин попросят заполнить краткую оценку приемлемости самостоятельного забора и связанных инструкций после завершения этой процедуры. Кроме того, женщинам с ВПЧ+ будет предложена более подробная анкета для понимания восприятия стратегии в тот же день. Это будет сделано после завершения осмотра с зеркалом для женщин в Группах 1 и 2 или после выдачи результата для тех, кто в Группе 3. Темы будут включать время ожидания и альтернативные издержки, комфорт и/или боль, связанные с разными этапами, понимание и восприятие консультаций, и общую удовлетворенность стратегией. С женщинами, получившими лечение, свяжутся по телефону через 4-6 недель для краткого опроса о побочных эффектах. Подвыборка из ~10-15 женщин с ВПЧ+ будет приглашена к участию в этнографическом интервью для дальнейшего выяснения этих тем.

Цель 3: Оценить экономическую эффективность подхода скрининга и лечения в тот же день с использованием модифицированного теста AmpFire® с последующим триажем с автоматизированной визуальной оценкой (AVE) по сравнению с текущей стратегией визуальной инспекции с уксусной кислотой (VIA).

Мы проведем оценку затрат и экономической эффективности внедрения стратегии скрининга на CIN2+ на основе модифицированного теста AmpFire® с последующим триажем с оценками AVE по сравнению с VIA. Измерения затрат будут проводиться с использованием подхода микро-калькуляции (ингредиентов), при котором будет отслеживаться использование ресурсов, необходимых для каждой стратегии скрининга, и будут применяться удельные затраты для каждого из ресурсов для генерации средней стоимости скрининга на одну женщину. Затраты будут включать 1) прямые медицинские затраты (например, время персонала, расходные материалы, оборудование для скрининга и лечения); 2) прямые немедицинские затраты (например, транспорт пациентов до/от исследовательского учреждения); 3) затраты времени пациентов (например, время, затраченное на поездку, ожидание и получение помощи); и 4) программные затраты (например, затраты, понесенные на административных уровнях, а не на уровне оказания помощи, такие как обучение местных поставщиков). Анализы будут различать финансовые затраты, которые отражают фактические расходы программы, и экономические затраты, которые также включают стоимость пожертвованных и общих ресурсов для более полной оценки альтернативных издержек. Прогнозы экономических последствий затрат с течением времени будут сделаны при различных предположениях о принятии скрининга и лечения, соблюдении последующего наблюдения, распределении заболевания по возрасту и эффективности лечения. Поскольку конечные интересующие результаты, связанные с разными стратегиями скрининга (т.е. снижение рака и смертности), не наблюдаемы к моменту принятия решений о внедрении, лица, принимающие решения, все больше полагаются на прогнозы из математических моделей имитации заболеваний. Для оценки экономической эффективности стратегии, основанной на AmpFire® в сочетании с оценками AVE, по сравнению исключительно с VIA, мы будем использовать и адаптировать индивидуальную микромодель имитации прогрессирования заболевания рака шейки матки, калиброванную под ВПЧ и цервикальные заболевания в Гондурасе [ссылка]. Модель только для женщин включает состояния здоровья, представляющие инфекцию ВПЧ, стратифицированные по группе в соответствии с риском развития рака шейки матки в будущем (группы 1–4, определенные в конкретных целях 1 и 2); предрак шейки матки высокой степени (т.е. CIN2, CIN3); инвазивный рак шейки матки (т.е. стадии I–IV) и смерть. Женщины входят в модель до начала половой жизни и переходят между состояниями здоровья как функция возраста, персистенции ВПЧ по генотипу, истории предыдущей ВПЧ-инфекции, ранее леченной CIN и моделей скрининга. На основе результатов цели 1 женщины будут получать лечение с учетом точности и времени скрининга, а также доступности лечения. Учитывая индивидуальное моделирование, модель может тесно придерживаться сложных алгоритмов скрининга, триажа и лечения и отслеживать состояние здоровья и использование ресурсов каждой отдельной женщины с течением времени. Чтобы контекстуализировать модель для отражения бремени цервикальных заболеваний в исследуемой популяции, модель пройдет обширный процесс калибровки на основе правдоподобия для подгонки к эпидемиологическим данным о распространенности различных типов ВПЧ и предрака в Гондурасе [ссылка]. После калибровки модели под Гондурас, прогрессирование заболевания будет смоделировано для генерации теоретической когорты женщин до начала половой жизни. Модель будет использовать ежемесячные переходы через описанные выше состояния здоровья. Данные о клинических диагностических характеристиках (например, чувствительность, специфичность) и осуществимости (например, потеря для наблюдения), вместе с описанными выше данными о затратах, будут интегрированы в модель для определения медицинских и экономических последствий каждой стратегии. Важно, что модель способна проецировать влияние неопределенности в данных (например, регрессия CIN, инвазия и тип-специфическая реинфекция ВПЧ), что может позволить выразить доверительные границы вокруг результатов экономической эффективности. Кроме того, будет проведен однофакторный и многофакторный (т.е. вероятностный) анализ чувствительности для определения унивариативных и совместных эффектов других неопределенных параметров и предположений в модели.

Анализ: Сравнительная производительность стратегий будет измеряться с помощью инкрементального коэффициента экономической эффективности (ICER), определяемого как дополнительные затраты модифицированного AmpFire® и с AVE по сравнению с VIA, деленные на дополнительную пользу для здоровья, измеряемую в годах жизни с поправкой на инвалидность (DALY). В соответствии с руководствами по оценке экономики здравоохранения, будущие выгоды для здоровья и затраты будут дисконтированы по годовой ставке 3% в год для отражения временных предпочтений, но мы будем варьировать ставку дисконтирования в диапазоне общих значений в разных условиях (например, от 0% до 6%). ICER предоставляет меру ценности за деньги, которую можно сравнить с другими использованиями ресурсов здравоохранения. Анализы будут проводиться с общественной и плательщиковой точек зрения на краткосрочных и долгосрочных временных горизонтах, чтобы привлечь различных заинтересованных сторон и лиц, принимающих решения. Учитывая отсутствие консенсуса по порогам экономической эффективности («готовность платить») в Гондурасе, мы сравним экономическую эффективность в диапазоне готовности платить. То, как мы представляем и интерпретируем результаты анализа экономической эффективности, будет критически важно для нашей цели в конечном итоге информировать решения о внедрении. В этом отношении мы приложим существенные усилия для измерения и отчетности о других результатах, рассматриваемых как релевантные лицами, принимающими решения, и ключевыми заинтересованными сторонами.