Prevenção do Cancro do Colo do Útero Através de Rastreio de Genotipagem e Autocolheita no Mesmo Dia (PROGRESS)

Na luta contra o cancro, as estratégias de prevenção do cancro do colo do útero em contextos de elevados recursos têm sido extremamente bem-sucedidas. A prevenção secundária com citologia cervical, associada ao tratamento atempado de pré-cancro, levou a reduções nas taxas de cancro do colo do útero invasivo (CCUI) em mais de 75% ao longo do último meio século nos Estados Unidos e noutras nações com elevados recursos. Em nítido contraste, os países de baixo e médio rendimento (PBMR), onde o CCUI é a principal causa de morte por cancro em mulheres em 42 países, suportam o fardo global com cerca de 85% dos novos casos por ano. Em 2018, a OMS apelou à ação para alcançar a eliminação global do CCUI. Uma estratégia de eliminação foi ratificada pelos estados-membros em agosto de 2020 e lançada em novembro de 2020. Se as estratégias propostas pela OMS forem seguidas, levaria um século para realmente ter um impacto no fardo da doença. Assim, é imperativo acelerar este cronograma. Estratégias de baixo custo e eficazes que aumentem o acesso ao rastreio e tratamento do pré-cancro cervical permitirão que estas metas sejam alcançadas mais cedo. O propósito deste estudo é validar clinicamente o AmpFire® modificado, que fornece uma plataforma para o rastreio do cancro do colo do útero eficaz, simples, rápido e acessível em contextos de baixos recursos.

Objetivo 1. Estimar o desempenho do teste da plataforma de rastreio AmpFire® modificado de autocolheita e colheita por profissional em Honduras.

Atividades: Testaremos 4000 mulheres com AmpFire® de autocolheita e colheita por profissional e quantificaremos a capacidade de cada modalidade de colheita para detetar CIN2+. Para tal, todas as mulheres HPV+ por qualquer modalidade e 5% das mulheres HPV negativo (HPV-) escolhidas aleatoriamente em ambas as modalidades serão submetidas a um exame pélvico onde será realizada inspeção visual com ácido acético (IVA), Avaliação Visual Automatizada (AVE), colposcopia e biópsia. A IVA e AVE serão realizadas para conduzir análises secundárias retrospetivas comparando a eficácia de rastreio e triagem destes métodos vs. genotipagem AmpFire®. A colposcopia e biópsia serão realizadas para determinar a verdadeira prevalência da doença. Todas as doentes que forem HPV+ receberão oferta de tratamento por ablação imediata, se elegíveis. As mulheres serão consideradas inelegíveis para tratamento se tiverem lesões que cubram mais de 75% do colo do útero, se estenderem para o canal endocervical ou para a vagina, se houver evidência de CCUI, e/ou se houver anatomia obstruinte ou invulgar que dificulte a visualização de todo o colo do útero. Participantes com suspeita de CCUI serão referenciados de acordo com as diretrizes hondurenhas.

Leituras do patologista: As biópsias cervicais e espécimes de ECC serão enviados para um laboratório privado com vasta experiência em patologia do cancro do colo do útero. Adicionalmente, um patologista especialista avaliará laminárias com diagnósticos de CIN2+ e uma amostra aleatória de 5% de laminárias de neoplasia intraepitelial cervical grau 1 (CIN1)/patologia normal a cada seis meses para garantir a qualidade e para confirmação especializada dos pontos finais do estudo. Em casos de discordância entre as análises de patologia local e do especialista, um terceiro patologista especialista adjudicará a discrepância.

Análise: A análise primária avaliará separadamente o desempenho do teste (sensibilidade, especificidade, VPP, VPN) do AmpFire® modificado de colheita por profissional e do AmpFire® modificado de autocolheita para a deteção de pré-cancro cervical de alto grau (CIN2+). Todas as mulheres que forem positivas em qualquer teste e 5% das mulheres que testarem negativo em ambos os testes serão submetidas a colposcopia e biópsia para determinar a verdadeira prevalência da doença. As estimativas de sensibilidade e especificidade e os respetivos intervalos de confiança de 95% serão calculados usando a abordagem de Begg e Greenes para corrigir a amostragem enviesada de verificação do verdadeiro estado da doença. Um estudo com 4000 mulheres resultará em 751 mulheres a receber colposcopia e biópsia - 580 mulheres que rastreiam positivas em pelo menos um teste AmpFire® modificado, assumindo 14,5% de positividade do teste AmpFire® e 171 mulheres que correspondem à amostra aleatória de 5% das 3420 mulheres que rastreiam negativas em ambos os testes. Das mulheres que recebem colposcopia e biópsia, estima-se que 56 mulheres terão CIN2+. O VPP e VPN serão estimados como proporções juntamente com os respetivos intervalos de confiança exatos de 95%. Se 580 rastrearem positivo no teste AmpFire® modificado, o VPP pode ser estimado com uma precisão de 0,029 para um VPP de 0,145. O VPN pode ser estimado com uma precisão de 0,033 se houver 171 mulheres que rastreiam para AmpFire e recebem colposcopia e biópsia e um VPN verdadeiro de 0,95. Os resultados da IVA e AVE serão correlacionados retrospetivamente com a patologia da biópsia e usados como pontos de dados para a análise de custo-efetividade.

Objetivo 2: Avaliar a viabilidade de uma abordagem de visita única usando uma plataforma de rastreio AmpFire® modificado de autocolheita.

Atividades: Um adicional de 1000 mulheres fará autocolheita de amostras com a plataforma AmpFire® modificada. Estes testes serão processados no mesmo dia. Todas as mulheres HPV+ e 5% das mulheres que testaram negativo regressarão num ano para repetir o teste de HPV, colposcopia e biópsia. Será conduzida uma avaliação de viabilidade de métodos mistos para identificar potenciais barreiras e facilitadores do teste de HPV com a plataforma AmpFire® modificada.

Visita basal: À medida que as mulheres chegam à clínica, um assistente de pesquisa explicará o estudo e, se a mulher concordar, conduzirá os procedimentos de consentimento informado e administrará um breve questionário sociodemográfico e de história de saúde. Uma vez isto feito, a mulher procederá à autocolheita. Mulheres que são HPV+ serão triadas com base no seu genótipo de HPV. Todas as mulheres que testarem HPV+ receberão marcações para regressar num ano para repetir o teste de HPV, AVE e colposcopia/biópsia para determinar o estado da doença. Mulheres com CIN2+ ao um ano serão referenciadas de acordo com as diretrizes hondurenhas.

Visita de seguimento (12 meses): Todas as doentes HPV+, independentemente do grupo de risco, serão agendadas para regressar para reteste de HPV, colposcopia e biópsia. Isto garantirá que todos os casos de CIN2+ ou cancro invasivo entre as mulheres HPV+ sejam detetados. Usando uma abordagem explicitamente fundamentada na ciência da implementação, utilizaremos uma abordagem de métodos mistos para avaliar a viabilidade da estratégia de rastreio e tratar (RT) no mesmo dia. Os dados serão recolhidos sobre indicadores clínicos e resultados de implementação. O resultado de viabilidade primário será o fluxo de doentes, enquanto a principal avaliação de implementação será a aceitabilidade por parte do prestador e do doente. Os resultados secundários também são descritos abaixo.

Fluxo. A assistência das doentes será registada na marcação de rastreio e os tempos de espera entre passos (rastreio ao processamento do teste, processamento à entrega do resultado, entrega do resultado ao exame com espéculo, etc.) serão registados. Recusas de rastreio ou tratamento também serão acompanhadas e registadas. Os resultados incluirão a percentagem de mulheres rastreadas, triadas e tratadas nos prazos-alvo, e o tempo de processamento do teste.

Aceitabilidade do Prestador. No final do período de recrutamento de 4 meses, conduziremos um questionário semiestruturado com os prestadores em cada um dos centros de saúde participantes. Estes questionários serão adaptados a diferentes funções (médicos, enfermeiros, técnicos de laboratório, etc.) Os tópicos abordados incluirão perceções sobre o teste de rastreio e o seu processamento, o componente de autocolheita, AVE como método de triagem, e o tratamento proporcionado, atitudes em relação ao fluxo de doentes e fluxo de trabalho. Uma subamostra de 5-10 prestadores será convidada a participar numa entrevista etnográfica para compreender melhor as barreiras e facilitadores percebidos da estratégia.

Aceitabilidade da Doente. Todas as mulheres serão solicitadas a completar uma breve avaliação de aceitabilidade da autocolheita e instruções associadas após completar este procedimento. Adicionalmente, as mulheres HPV+ receberão um questionário mais detalhado para compreender as perceções da estratégia do mesmo dia. Isto será feito após o exame com espéculo estar concluído para mulheres nos Grupos 1 e 2, ou após a entrega do resultado para aquelas no Grupo 3. Os tópicos incluirão tempos de espera e custos de oportunidade, conforto e/ou dor associados a diferentes passos, compreensão e perceção das sessões de aconselhamento, e satisfação geral com a estratégia. Mulheres que recebem tratamento serão contactadas por telefone às 4-6 semanas para um breve inquérito sobre efeitos secundários. Uma subamostra de ~10-15 mulheres HPV+ será convidada a participar numa entrevista etnográfica para elucidar melhor estes tópicos.

Objetivo 3: Avaliar a custo-efetividade da abordagem de rastreio-e-tratar no mesmo dia usando o teste AmpFire® modificado seguido de triagem com Avaliação Visual Automatizada (AVE) versus a estratégia atual de Inspeção Visual com Ácido Acético (IVA).

Conduziremos uma avaliação do custo e custo-efetividade da implementação de uma estratégia de rastreio para CIN2+ baseada no teste AmpFire® modificado seguido de triagem com pontuações AVE comparada com IVA. As medições de custos serão conduzidas usando uma abordagem de microcusteio (ingredientes) na qual o uso de recursos necessário para cada estratégia de rastreio será acompanhado, e os custos unitários para cada um dos recursos serão aplicados para gerar um custo médio de rastreio por mulher. Os custos incluirão 1) custos médicos diretos (ex., tempo de pessoal, suprimentos, equipamento de rastreio e tratamento); 2) custos não médicos diretos (ex., transporte da doente de/para a instalação do estudo); 3) custos de tempo da doente (ex., tempo gasto a viajar para, esperar por, e receber cuidados); e 4) custos programáticos (ex., custos incorridos a nível administrativo em vez do ponto de prestação de cuidados, como formação de prestadores locais). As análises distinguirão custos financeiros, que refletem despesas reais do programa, de custos económicos, que também incluem o valor de recursos doados e partilhados para avaliar mais completamente os custos de oportunidade. Projeções das implicações de custo económico ao longo do tempo serão feitas sob variadas pressuposições de adesão ao rastreio e tratamento, cumprimento do seguimento, distribuição da doença por idade, e eficácia do tratamento. Como os resultados finais de interesse associados a diferentes estratégias de rastreio (isto é, redução de cancro e mortalidade) não são observáveis quando as decisões de adoção devem ser tomadas, os decisores têm confiado cada vez mais em projeções de modelos de simulação de doença matemática. Para avaliação da custo-efetividade da estratégia baseada em AmpFire® combinado com pontuações AVE versus IVA exclusivamente, empregaremos e adaptaremos um modelo de microsimulação baseado no indivíduo da progressão da doença do cancro do colo do útero calibrado para HPV e doença cervical em Honduras [ref]. O modelo apenas para mulheres inclui estados de saúde representando infeção por HPV estratificada por grupo de acordo com o risco de desenvolver cancro do colo do útero no futuro (grupos 1 a 4 definidos em objetivos específicos 1 e 2); pré-cancro cervical de alto grau (isto é, CIN2, CIN3); cancro do colo do útero invasivo (isto é, estágios I-IV), e morte. As mulheres entram no modelo antes do início da atividade sexual e transitam entre estados de saúde em função da idade, persistência do HPV por genótipo, história de infeção prévia por HPV, CIN previamente tratado, e padrões de rastreio. Com base nos resultados do objetivo 1, as mulheres receberão tratamento dada a precisão e tempo do rastreio, bem como a disponibilidade de tratamento. Dada a simulação a nível individual, o modelo pode aderir estreitamente a algoritmos complexos de rastreio, triagem e tratamento e manter o registo do estado de saúde e uso de recursos de cada mulher individual ao longo do tempo. Para contextualizar o modelo para refletir o fardo da doença cervical na população de estudo, o modelo passará por um extenso processo de calibração baseado em verosimilhança para ajustar dados epidemiológicos sobre a prevalência de diferentes tipos de HPV e pré-cancro em Honduras [ref]. Uma vez o modelo calibrado para Honduras, a progressão da doença será simulada para gerar uma coorte teórica de mulheres antes do início da atividade sexual. O modelo usará transições mensais através dos estados de saúde descritos acima. Dados do desempenho do teste clínico (ex., sensibilidade, especificidade) e viabilidade (ex., perda de seguimento), juntamente com os dados de custo descritos acima, serão integrados no modelo para determinar as consequências de saúde e económicas de cada estratégia. Importantemente, o modelo é capaz de projetar o impacto da incerteza nos dados (ex., regressão de CIN, invasão e reinfeção por HPV tipo-específico), o que pode permitir expressões de limites de confiança em torno dos resultados de custo-efetividade. Adicionalmente, análise de sensibilidade unidirecional e multidirecional (isto é, probabilística) será realizada para determinar os efeitos univariados e conjuntos de outros parâmetros e pressuposições incertos no modelo.

Análise: O desempenho comparativo das estratégias será medido usando a razão de custo-efetividade incremental (RCEI), definida como o custo adicional do AmpFire® modificado e com AVE comparado com IVA, dividido pelo benefício de saúde adicional medido por anos de vida ajustados por incapacidade (AVAI). Consistente com diretrizes para avaliações económicas de saúde, ganhos de saúde e custos futuros serão descontados a uma taxa anual de 3% ao ano para refletir a preferência temporal, mas variaremos a taxa de desconto numa gama de valores comuns em diferentes contextos (ex., 0% a 6%). A RCEI fornece uma medida de valor pelo dinheiro, que pode ser comparada com outros usos de recursos de saúde. As análises serão conduzidas das perspetivas societal e do pagador ao longo de horizontes temporais de curto e longo prazo para apelar a diferentes partes interessadas e decisores. Dada a falta de consenso para limiares de custo-efetividade ("disposição para pagar") em Honduras, compararemos a custo-efetividade ao longo de uma gama de disposições para pagar. Como apresentamos e interpretamos resultados das análises de custo-efetividade será crítico para o nosso objetivo de informar decisões de adoção. A este respeito, faremos esforços substantivos para medir e reportar outros resultados vistos como relevantes por decisores e partes interessadas chave.