Prevenzione del Cancro Cervicale Mediante Screening Genotipico e Autocampionamento il Giorno Stesso (PROGRESS)

Nella lotta contro il cancro, le strategie di prevenzione del cancro cervicale in contesti ad alte risorse sono state estremamente efficaci. La prevenzione secondaria con citologia cervicale, associata a un trattamento tempestivo delle precancerosi, ha portato a una riduzione dei tassi di cancro cervicale invasivo (ICC) di oltre il 75% nell'ultimo mezzo secolo negli Stati Uniti e in altre nazioni ad alte risorse. In netto contrasto, i paesi a basso e medio reddito (LMIC), dove l'ICC è la principale causa di morte per cancro nelle donne in 42 paesi, sostengono il peso globale con circa l'85% dei nuovi casi all'anno. Nel 2018, l'OMS ha chiesto un'azione per raggiungere l'eliminazione globale dell'ICC. Una strategia di eliminazione è stata ratificata dagli stati membri nell'agosto 2020 e lanciata nel novembre 2020. Se le strategie proposte dall'OMS venissero seguite, ci vorrebbe un secolo per avere un impatto reale sul carico della malattia. Pertanto, è imperativo accelerare questa tempistica. Strategie efficaci e a basso costo che aumentano l'accesso allo screening e al trattamento delle precancerosi cervicali permetteranno di raggiungere questi obiettivi prima. Lo scopo di questo studio è convalidare clinicamente il sistema AmpFire® modificato, che fornisce una piattaforma per uno screening del cancro cervicale efficace, semplice, rapido e accessibile in contesti a risorse limitate.

Obiettivo 1. Stimare le prestazioni del test della piattaforma di screening AmpFire® modificato con campioni auto-raccolti e raccolti dall'operatore in Honduras.

Attività: Testeremo 4.000 donne sia con il sistema AmpFire® auto-raccolto che raccolto dall'operatore e quantificheremo la capacità di ciascuna modalità di raccolta di rilevare CIN2+. A tal fine, tutte le donne HPV+ con una delle due modalità e il 5% scelto casualmente delle donne HPV negative (HPV-) con entrambe le modalità, si sottoporranno a un esame pelvico dove verranno eseguite l'ispezione visiva con acido acetico (VIA), la Valutazione Visiva Automatica (AVE), la colposcopia e la biopsia. VIA e AVE verranno eseguite per condurre analisi retrospettive secondarie confrontando l'efficacia dello screening e del triage di questi metodi rispetto al genotipaggio AmpFire®. Colposcopia e biopsia verranno eseguite per accertare la reale prevalenza della malattia. A tutti i pazienti HPV+ verrà offerto un trattamento di ablazione immediato, se idonei. Le donne saranno considerate non idonee al trattamento se presentano lesioni che coprono più del 75% della cervice, si estendono nel canale cervicale o in vagina, presentano evidenza di ICC, e/o hanno un'anatomia ostruttiva o insolita che rende difficile visualizzare l'intera cervice. Le partecipanti con sospetta ICC verranno indirizzate secondo le linee guida honduregne.

Letture del patologo: I campioni di biopsia cervicale e ECC verranno inviati a un laboratorio privato con ampia esperienza in patologia del cancro cervicale. Inoltre, un patologo esperto valuterà i vetrini con diagnosi di CIN2+ e un campione casuale del 5% dei vetrini di neoplasia intraepiteliale cervicale di grado 1 (CIN1)/patologia normale ogni sei mesi per garantire la qualità e per la conferma esperta degli endpoint dello studio. In caso di discordanza tra le analisi patologiche locali e quelle dell'esperto, un terzo patologo esperto dirimerà la discrepanza.

Analisi: L'analisi primaria valuterà separatamente le prestazioni del test (sensibilità, specificità, VPP, VPN) del sistema AmpFire® modificato raccolto dall'operatore e di quello auto-raccolto per il rilevamento di precancerosi cervicali di alto grado (CIN2+). Tutte le donne positive a uno dei due test e il 5% delle donne risultate negative a entrambi i test si sottoporranno a colposcopia e biopsia per accertare la reale prevalenza della malattia. Le stime di sensibilità e specificità e i corrispondenti intervalli di confidenza al 95% verranno calcolati utilizzando l'approccio di Begg e Greenes per correggere il campionamento distorto per verifica dello stato di malattia reale. Uno studio su 4.000 donne comporterà che 751 donne ricevano colposcopia e biopsia - 580 donne risultate positive allo screening con almeno un test AmpFire® modificato, assumendo una positività del test AmpFire® del 14,5%, e 171 donne corrispondenti al campione casuale del 5% delle 3.420 donne risultate negative a entrambi i test. Tra le donne che ricevono colposcopia e biopsia, si stima che 56 avranno CIN2+. VPP e VPN verranno stimati come proporzioni insieme ai corrispondenti intervalli di confidenza esatti al 95%. Se 580 risultano positive al test AmpFire® modificato, il VPP può essere stimato con una precisione di 0,029 per un VPP di 0,145). Il VPN può essere stimato con una precisione di 0,033 se ci sono 171 donne che vengono sottoposte a screening per AmpFire e ricevono colposcopia e biopsia e un VPN reale di 0,95. I risultati di VIA e VAT (si presume VAT sia un errore e si intenda AVE) verranno correlati retrospettivamente alla patologia bioptica e utilizzati come punti dati per l'analisi di costo-efficacia.

Obiettivo 2: Valutare la fattibilità di un approccio in singola visita utilizzando una piattaforma di screening AmpFire® modificato con auto-campionamento.

Attività: Ulteriori 1.000 donne raccoglieranno autonomamente campioni con la piattaforma AmpFire® modificata. Questi test verranno processati lo stesso giorno. Tutte le donne HPV+ e il 5% delle donne risultate negative torneranno dopo un anno per ripetere il test HPV, colposcopia e biopsia. Verrà condotta una valutazione di fattibilità con metodi misti per identificare potenziali barriere e facilitatori del test HPV con la piattaforma AmpFire® modificata.

Visita baseline: All'arrivo delle donne in clinica, un assistente di ricerca spiegherà lo studio e, se la donna accetta, condurrà le procedure di consenso informato e somministrerà un breve questionario sociodemografico e di anamnesi sanitaria. Una volta terminato, la donna procederà all'auto-raccolta. Le donne HPV+ verranno sottoposte a triage in base al loro genotipo HPV. A tutte le donne risultate HPV+ verranno dati appuntamenti per tornare dopo un anno per ripetere il test HPV, AVE e colposcopia/biopsia per accertare lo stato della malattia. Le donne con CIN2+ a un anno verranno indirizzate secondo le linee guida honduregne.

Visita di follow-up (12 mesi): Tutti i pazienti HPV+, indipendentemente dal gruppo di rischio, saranno programmati per tornare per un nuovo test HPV, colposcopia e biopsia. Ciò garantirà che tutti i casi di CIN2+ o cancro invasivo tra le donne HPV+ vengano rilevati. Utilizzando un approccio esplicitamente radicato nella scienza dell'implementazione, utilizzeremo un approccio a metodi misti per valutare la fattibilità della strategia di screening e trattamento (ST) in giornata. I dati verranno raccolti sugli indicatori clinici e sugli esiti di implementazione. L'esito di fattibilità primario sarà il flusso di pazienti, mentre la valutazione di implementazione principale sarà l'accettabilità da parte di operatori e pazienti. Anche gli esiti secondari sono descritti di seguito.

Flusso. La presenza dei pazienti verrà registrata all'appuntamento di screening e i tempi di attesa tra i vari passaggi (dallo screening all'elaborazione del test, dall'elaborazione alla consegna del risultato, dalla consegna del risultato all'esame con speculum, ecc.) verranno registrati. Anche i rifiuti di screening o trattamento verranno tracciati e registrati. Gli esiti includeranno la percentuale di donne sottoposte a screening, triage e trattamento nei tempi target e il tempo di elaborazione del test.

Accettabilità dell'operatore. Alla fine del periodo di arruolamento di 4 mesi, condurremo un questionario semi-strutturato con gli operatori in ciascuno dei centri sanitari partecipanti. Questi questionari saranno adattati a diversi ruoli (medici, infermieri, tecnici di laboratorio, ecc.). Gli argomenti trattati includeranno le percezioni del test di screening e della sua elaborazione, la componente di auto-campionamento, l'AVE come metodo di triage e il trattamento fornito, gli atteggiamenti verso il flusso di pazienti e il workflow. A un sotto-campione di 5-10 operatori verrà chiesto di partecipare a un'intervista etnografica per comprendere ulteriormente le barriere e i facilitatori percepiti della strategia.

Accettabilità del paziente. A tutte le donne verrà chiesto di completare una breve valutazione di accettabilità dell'auto-campionamento e delle relative istruzioni dopo aver completato questa procedura. Inoltre, alle donne HPV+ verrà somministrato un questionario più dettagliato per comprendere le percezioni della strategia in giornata. Ciò avverrà dopo il completamento dell'esame con speculum per le donne dei Gruppi 1 e 2, o dopo la consegna del risultato per quelle del Gruppo 3. Gli argomenti includeranno i tempi di attesa e i costi opportunità, il comfort e/o il dolore associati ai diversi passaggi, la comprensione e la percezione delle sessioni di consulenza e la soddisfazione generale con la strategia. Le donne che ricevono il trattamento verranno contattate telefonicamente a 4-6 settimane per un breve sondaggio sugli effetti collaterali. A un sotto-campione di circa 10-15 donne HPV+ verrà chiesto di partecipare a un'intervista etnografica per approfondire ulteriormente questi argomenti.

Obiettivo 3: Valutare la costo-efficacia dell'approccio di screening e trattamento in giornata utilizzando il test AmpFire® modificato seguito da triage con Valutazione Visiva Automatica (AVE) rispetto all'attuale strategia di Ispezione Visiva con Acido Acetico (VIA).

Condurremo una valutazione dei costi e della costo-efficacia dell'implementazione di una strategia di screening per CIN2+ basata sul test AmpFire® modificato seguito da triage con punteggi AVE rispetto a VIA. Le misurazioni dei costi verranno condotte utilizzando un approccio di micro-costing (ingredienti) in cui verrà monitorato l'uso delle risorse richiesto per ciascuna strategia di screening, e i costi unitari per ciascuna delle risorse verranno applicati per generare un costo medio di screening per donna. I costi includeranno 1) costi medici diretti (es. tempo del personale, materiali di consumo, attrezzature per screening e trattamento); 2) costi non medici diretti (es. trasporto del paziente da/per la struttura di studio); 3) costi del tempo del paziente (es. tempo trascorso per recarsi, aspettare e ricevere le cure); e 4) costi programmatici (es. costi sostenuti a livello amministrativo piuttosto che nel punto di cura, come la formazione degli operatori locali). Le analisi distingueranno i costi finanziari, che riflettono le spese effettive del programma, dai costi economici, che includono anche il valore delle risorse donate e condivise per valutare più pienamente i costi opportunità. Le proiezioni delle implicazioni dei costi economici nel tempo verranno effettuate sotto diverse ipotesi di adesione allo screening e al trattamento, conformità al follow-up, distribuzione della malattia per età ed efficacia del trattamento. Poiché gli esiti finali di interesse associati a diverse strategie di screening (cioè la riduzione del cancro e della mortalità) non sono osservabili nel momento in cui devono essere prese le decisioni di adozione, i decisori si affidano sempre più alle proiezioni di modelli matematici di simulazione della malattia. Per la valutazione della costo-efficacia della strategia basata su AmpFire® combinata con punteggi AVE rispetto all'uso esclusivo di VIA, impiegheremo e adatteremo un modello di microsimulazione individuale della progressione della malattia del cancro cervicale calibrato su HPV e malattia cervicale in Honduras [rif]. Il modello solo femminile include stati di salute che rappresentano l'infezione da HPV stratificata per gruppo in base al rischio di sviluppare cancro cervicale in futuro (gruppi da 1 a 4 definiti negli obiettivi specifici 1 e 2); precancerosi cervicali di alto grado (cioè CIN2, CIN3); cancro cervicale invasivo (cioè stadi I-IV) e morte. Le donne entrano nel modello prima dell'inizio dell'attività sessuale e transitano tra gli stati di salute in funzione dell'età, della persistenza dell'HPV per genotipo, della storia di precedente infezione da HPV, di CIN precedentemente trattato e dei modelli di screening. Sulla base dei risultati dell'obiettivo 1, le donne riceveranno il trattamento in base all'accuratezza e ai tempi dello screening, nonché alla disponibilità del trattamento. Data la simulazione a livello individuale, il modello può aderire strettamente ad algoritmi complessi di screening, triage e trattamento e tenere traccia dello stato di salute e dell'uso delle risorse di ogni singola donna nel tempo. Per contestualizzare il modello in modo da riflettere il carico della malattia cervicale nella popolazione in studio, il modello subirà un esteso processo di calibrazione basato sulla verosimiglianza per adattarsi ai dati epidemiologici sulla prevalenza dei diversi tipi di HPV e delle precancerosi in Honduras [rif]. Una volta che il modello è calibrato per l'Honduras, la progressione della malattia verrà simulata per generare una coorte teorica di donne prima dell'inizio dell'attività sessuale. Il modello utilizzerà transizioni mensili attraverso gli stati di salute descritti sopra. I dati sulle prestazioni del test clinico (es. sensibilità, specificità) e sulla fattibilità (es. perdite al follow-up), insieme ai dati di costo sopra descritti, verranno integrati nel modello per determinare le conseguenze sanitarie ed economiche di ciascuna strategia. Importante, il modello è in grado di proiettare l'impatto dell'incertezza nei dati (es. regressione del CIN, invasione e reinfezione da HPV tipo-specifico), il che può permettere di esprimere intervalli di confidenza attorno ai risultati di costo-efficacia. Inoltre, verranno eseguite analisi di sensibilità unidirezionali e multi-via (cioè probabilistiche) per determinare gli effetti univariati e congiunti di altri parametri e assunzioni incerti nel modello.

Analisi: La performance comparativa delle strategie verrà misurata utilizzando il rapporto di costo-efficacia incrementale (ICER), definito come il costo aggiuntivo di AmpFire® modificato e con AVE rispetto a VIA, diviso per il beneficio sanitario aggiuntivo misurato in anni di vita aggiustati per la disabilità (DALY). Coerentemente con le linee guida per le valutazioni economiche sanitarie, i guadagni e i costi sanitari futuri verranno scontati a un tasso annuo del 3% all'anno per riflettere la preferenza temporale, ma varieremo il tasso di sconto su una gamma di valori comuni in diversi contesti (es. da 0% a 6%). L'ICER fornisce una misura del valore per il denaro, che può essere confrontata con altri usi delle risorse sanitarie. Le analisi verranno condotte dalle prospettive sociale e del pagatore su orizzonti temporali sia a breve che a lungo termine per appellarsi a diversi stakeholder e decisori. Data la mancanza di consenso sulle soglie di costo-efficacia ("disponibilità a pagare") in Honduras, confronteremo la costo-efficacia su una gamma di disponibilità a pagare. Il modo in cui presenteremo e interpreteremo i risultati delle analisi di costo-efficacia sarà fondamentale per il nostro obiettivo di informare, in ultima analisi, le decisioni di adozione. A questo riguardo, compiremo sforzi sostanziali per misurare e riportare altri esiti considerati rilevanti dai decisori e dai principali stakeholder.