Forebyggelse af livmoderhalskræft ved hjælp af genotyperingsscreening og samme-dags selvprøvetagning (PROGRESS)

I kampen mod kræft har forebyggelsesstrategier for livmoderhalskræft i højressource-omgivelser været ekstremt succesfulde. Sekundær forebyggelse med livmoderhalscytologi, kombineret med rettidig behandling af forstadier til kræft, har ført til fald i raterne for invasiv livmoderhalskræft (ICC) med mere end 75% over det sidste halve århundrede i USA og andre højressourcelande. I stærk kontrast hertil bærer lav- og mellemindkomstlande (LMIC), hvor ICC er den førende årsag til kræftdødsfald hos kvinder i 42 lande, den globale byrde med omkring 85% af nye tilfælde om året. I 2018 opfordrede WHO til handling for at opnå global eliminering af ICC. En elimineringsstrategi blev ratificeret af medlemsstaterne i august 2020 og lanceret i november 2020. Hvis de foreslåede WHO-strategier følges, ville det tage et århundrede at virkelig gøre en indvirkning på sygdomsbyrden. Derfor er det bydende nødvendigt at fremskynde denne tidslinje. Omkostningseffektive strategier, der øger adgangen til screening og behandling af forstadier til livmoderhalskræft, vil muliggøre, at disse mål opnås hurtigere. Formålet med denne undersøgelse er at klinisk validere den modificerede AmpFire®, som giver en platform for effektiv, enkel, hurtig og overkommelig screening for livmoderhalskræft i lavressource-omgivelser.

Mål 1. At estimere testens præstation af selv- og udbyder-indsamlet modificeret AmpFire® screeningsplatform i Honduras.

Aktiviteter: Vi vil teste 4.000 kvinder med både selv- og udbyder-indsamlet AmpFire® og kvantificere evnen af hver indsamlingsmetode til at detektere CIN2+. For at gøre dette vil alle HPV+ kvinder efter begge metoder og 5% tilfældigt udvalgte HPV-negative (HPV-) kvinder på begge metoder gennemgå en gynækologisk undersøgelse, hvor visuel inspektion med eddikesyre (VIA), automatiseret visuel evaluering (AVE), kolposkopi og biopsi vil blive udført. VIA og AVE vil blive udført for at gennemføre retrospektive, sekundære analyser, der sammenligner screening- og triage-effektiviteten af disse metoder versus AmpFire® genotypering. Kolposkopi og biopsi vil blive udført for at fastslå den sande sygdomsprævalens. Alle patienter, der er HPV+, vil blive tilbudt øjeblikkelig ablationsbehandling, hvis de er berettigede. Kvinder vil blive anset for uegnede til behandling, hvis de har læsioner, der dækker mere end 75% af livmoderhalsen, strækker sig ind i endocervicalkanalen eller ned i skeden, har tegn på ICC, og/eller har obstruerende eller usædvanlig anatomi, der gør det vanskeligt at visualisere hele livmoderhalsen. Deltagere med mistanke om ICC vil blive henvist i henhold til honduranske retningslinjer.

Patologilæsninger: Livmoderhalsbiopsier og ECC-prøver vil blive sendt til et privat laboratorium med omfattende erfaring med livmoderhalskræftpatologi. Derudover vil en ekspertpatolog evaluere præparater med CIN2+-diagnoser og en 5% tilfældig stikprøve af cervical intraepitelial neoplasi grad 1 (CIN1)/normale patologipræparater hver sjette måned for at sikre kvalitet og for ekspertbekræftelse af undersøgelsens endepunkter. I tilfælde af uoverensstemmelse mellem de lokale og ekspertpatologianalyser, vil en tredje ekspertpatolog afgøre uoverensstemmelsen.

Analyse: Den primære analyse vil separat vurdere testpræstationen (følsomhed, specificitet, PPV, NPV) af udbyder-indsamlet modificeret AmpFire® og selv-indsamlet modificeret AmpFire® for detektion af højgradig forstadie til livmoderhalskræft (CIN2+). Alle kvinder, der er positive med enten test, og 5% af kvinder, der tester negative på begge tests, vil gennemgå kolposkopi og biopsi for at fastslå sand sygdomsprævalens. Estimater for følsomhed og specificitet og tilsvarende 95% konfidensintervaller vil blive beregnet ved hjælp af Begg og Greenes tilgang for at korrigere for den verifikationsbiasede udprøvning af sand sygdomsstatus. En undersøgelse af 4.000 kvinder vil resultere i 751 kvinder, der modtager kolposkopi og biopsi - 580 kvinder, der screenes positive på mindst én modificeret AmpFire® test, forudsat 14,5% AmpFire® testpositivitet, og 171 kvinder, der svarer til de 5% tilfældige stikprøve af de 3.420 kvinder, der screenes negative på begge tests. Af kvinderne, der modtager kolposkopi og biopsi, estimeres det, at 56 kvinder vil have CIN2+. PPV og NPV vil blive estimeret som andele sammen med tilsvarende eksakte 95% konfidensintervaller. Hvis 580 screenes positive på den modificerede AmpFire® test, kan PPV estimeres med en præcision på 0,029 for en PPV på 0,145. NPV kan estimeres med en præcision på 0,033, hvis der er 171 kvinder, der screenes for AmpFire og modtager kolposkopi og biopsi, og en sand NPV på 0,95. VIA og AVE-resultater vil blive retrospektivt korreleret med biopsipatologi og brugt som datapunkter til omkostningseffektivitetsanalysen.

Mål 2: At evaluere gennemførligheden af en enkelt besøgs tilgang ved hjælp af en selv-indsamlet modificeret AmpFire® screeningsplatform.

Aktiviteter: Yderligere 1.000 kvinder vil selv-indsamle prøver med den modificerede AmpFire® platform. Disse tests vil blive behandlet samme dag. Alle HPV+ kvinder og 5% af kvinder, der testede negative, vil vende tilbage om et år for gentagen HPV-test, kolposkopi og biopsi. En mixed-methods gennemførlighedsevaluering vil blive gennemført for at identificere potentielle barrierer og faciliterende faktorer for HPV-test med den modificerede AmpFire® platform.

Baseline besøg: Når kvinder ankommer til klinikken, vil en forskningsassistent forklare undersøgelsen og, hvis kvinden samtykker, gennemføre informeret samtykke procedurer og administrere et kort sociodemografisk og sundhedshistorisk spørgeskema. Når dette er gjort, vil kvinden fortsætte til selv-indsamling. Kvinder, der er HPV+, vil blive triageret baseret på deres HPV-genotype. Alle kvinder, der tester HPV+, vil få aftaler om at vende tilbage om et år for gentagen HPV-test, AVE og kolposkopi/biopsi for at fastslå sygdomsstatus. Kvinder med CIN2+ efter et år vil blive henvist i henhold til honduranske retningslinjer.

Opfølgningsbesøg (12 mdr.): Alle HPV+ patienter uanset risikogruppe vil blive planlagt til at vende tilbage for HPV-gen-test, kolposkopi og biopsi. Dette vil sikre, at alle tilfælde af CIN2+ eller invasiv kræft blandt HPV+ kvinder bliver detekteret. Ved hjælp af en tilgang eksplicit forankret i implementeringsvidenskab, vil vi anvende en mixed-methods tilgang for at evaluere gennemførligheden af samme-dags screen og treat (ST) strategi. Data vil blive indsamlet om kliniske indikatorer og implementeringsresultater. Det primære gennemførlighedsresultat vil være patientgennemstrømning, mens den vigtigste implementeringsvurdering vil være udbyder- og patientaccept. Sekundære resultater er også beskrevet nedenfor.

Gennemstrømning. Patienters fremmøde vil blive logget ved screeningsaftalen, og ventetider mellem trin (screening til testbehandling, behandling til resultatlevering, resultatlevering til spekulumundersøgelse osv.) vil blive registreret. Screening- eller behandlingsafvisninger vil også blive sporet og registreret. Resultater vil omfatte procentdelen af kvinder screenet, triageret og behandlet i de målrettede tidsrammer og testbehandlingstid.

Udbyderaccept. Ved afslutningen af de 4-måneders indskrivningsperiode vil vi gennemføre et semistruktureret spørgeskema med udbydere på hvert af de deltagende sundhedscentre. Disse spørgeskemaer vil blive tilpasset forskellige roller (læger, sygeplejersker, laboratorieteknikere osv.) Dækkede emner vil inkludere opfattelser af screeningtesten og dens behandling, selv-indsamlingskomponenten, AVE som triagemetode og den leverede behandling, holdninger til patientgennemstrømning og arbejdsgang. En underprøve på 5-10 udbydere vil blive bedt om at deltage i et etnografisk interview for yderligere at forstå opfattede barrierer og faciliterende faktorer for strategien.

Patientaccept. Alle kvinder vil blive bedt om at udfylde en kort acceptvurdering af selv-indsamling og tilhørende instruktioner efter gennemførelse af denne procedure. Derudover vil HPV+ kvinder få administreret et mere detaljeret spørgeskema for at forstå opfattelser af samme-dags strategien. Dette vil blive gjort efter spekulumundersøgelsen er afsluttet for kvinder i gruppe 1 og 2, eller efter resultatlevering for dem i gruppe 3. Emner vil inkludere ventetider og alternativomkostninger, komfort og/eller smerte forbundet med forskellige trin, forståelse og opfattelse af rådgivningssessioner og generel tilfredshed med strategien. Kvinder, der modtager behandling, vil blive kontaktet via telefon efter 4-6 uger for en kort undersøgelse vedrørende bivirkninger. En underprøve på ca. 10-15 HPV+ kvinder vil blive bedt om at deltage i et etnografisk interview for yderligere at belyse disse emner.

Mål 3: Evaluer omkostningseffektiviteten af samme-dags screen-and-treat tilgangen ved hjælp af den modificerede AmpFire® test efterfulgt af triage med automatiseret visuel evaluering (AVE) versus den nuværende visuelle inspektion med eddikesyre (VIA) strategi.

Vi vil gennemføre vurdering af omkostningerne og omkostningseffektiviteten af at implementere en screeningsstrategi for CIN2+ baseret på den modificerede AmpFire® test efterfulgt af triage med AVE-score sammenlignet med VIA. Målinger af omkostninger vil blive gennemført ved hjælp af en mikro-omkostnings (ingrediens) tilgang, hvor ressourceforbrug krævet for hver screeningsstrategi vil blive sporet, og enhedsomkostninger for hver af ressourcerne vil blive anvendt for at generere en gennemsnitlig screeningsomkostning pr. kvinde. Omkostninger vil inkludere 1) direkte medicinske omkostninger (f.eks. personeltid, forsyninger, screening- og behandlingsudstyr); 2) direkte ikke-medicinske omkostninger (f.eks. patienttransport til/fra undersøgelsesfacilitet); 3) patienttidsomkostninger (f.eks. tid brugt på at rejse til, vente på og modtage pleje); og 4) programmatiske omkostninger (f.eks. omkostninger pådraget på administrative niveauer snarere end ved plejelevering, såsom træning af lokale udbydere). Analyser vil skelne finansielle omkostninger, som afspejler programmets faktiske udgifter, fra økonomiske omkostninger, som også inkluderer værdien af donerede og delte ressourcer for mere fuldstændigt at vurdere alternativomkostninger. Fremskrivninger af økonomiske omkostningskonsekvenser over tid vil blive foretaget under varierende antagelser om screening- og behandlingsoptagelse, opfølgningsoverholdelse, sygdomsfordeling efter alder og behandlingseffektivitet. Fordi de ultimative interesseresultater forbundet med forskellige screeningsstrategier (dvs. kræft- og dødelighedsreduktion) ikke kan observeres, når beslutninger om adoption skal træffes, har beslutningstagere i stigende grad stolet på fremskrivninger fra matematiske sygdomsimulationsmodeller. Til evaluering af omkostningseffektiviteten af strategien baseret på AmpFire® kombineret med AVE-score versus udelukkende VIA, vil vi anvende og tilpasse en individbaseret mikrosimulationsmodel for livmoderhalskræfts sygdomsprogression kalibreret til HPV og livmoderhalskræft i Honduras [ref]. Den kun-kvindelige model inkluderer sundhedstilstande, der repræsenterer HPV-infektion stratificeret efter gruppe i henhold til risiko for at udvikle livmoderhalskræft i fremtiden (grupper 1 til 4 defineret i specifikke mål 1 og 2); højgradig forstadie til livmoderhalskræft (dvs. CIN2, CIN3); invasiv livmoderhalskræft (dvs. stadier I-IV) og død. Kvinder indtræder i modellen før seksuel debut og overgår mellem sundhedstilstande som en funktion af alder, HPV-persistens efter genotype, historie for tidligere HPV-infektion, tidligere behandlet CIN og screeningsmønstre. Baseret på resultater fra mål 1 vil kvinder modtage behandling givet nøjagtighed og timing af screening samt tilgængelighed af behandling. Givet den individniveau simulation, kan modellen nøje overholde komplekse screening-, triage- og behandlingsalgoritmer og holde styr på hver enkelt kvindes sundhedsstatus og ressourceforbrug over tid. For at kontekstualisere modellen til at afspejle byrden af livmoderhalskræft i undersøgelsespopulationen, vil modellen gennemgå en omfattende sandsynlighedsbaseret kalibreringsproces for at tilpasse epidemiologiske data om prævalensen af forskellige HPV-typer og forstadier i Honduras [ref]. Når modellen er kalibreret til Honduras, vil sygdomsprogressionen blive simuleret for at generere en teoretisk kohorte af kvinder før seksuel debut. Modellen vil bruge månedlige overgange gennem de ovennævnte sundhedstilstande. Data fra den kliniske testpræstation (f.eks. følsomhed, specificitet) og gennemførlighed (f.eks. tab til opfølgning), sammen med ovennævnte omkostningsdata, vil blive integreret i modellen for at bestemme sundheds- og økonomiske konsekvenser af hver strategi. Vigtigst er, at modellen er i stand til at projicere virkningen af usikkerhed i dataene (f.eks. CIN-regression, invasion og type-specifik HPV-reinfektion), hvilket kan muliggøre udtryk for konfidensgrænser omkring omkostningseffektivitetsresultaterne. Desuden vil en-vejs og multi-vejs (dvs. probabilistisk) følsomhedsanalyse blive udført for at bestemme de univariate og fælles effekter af andre usikre parametre og antagelser i modellen.

Analyse: Den komparative præstation af strategierne vil blive målt ved hjælp af den inkrementelle omkostningseffektivitetsratio (ICER), defineret som de ekstra omkostninger ved modificeret AmpFire® og med AVE sammenlignet med VIA, divideret med den ekstra sundhedsgevinst målt ved handicapjusterede leveår (DALY'er). I overensstemmelse med retningslinjer for sundhedsøkonomiske evalueringer vil fremtidige sundhedsgevinster og omkostninger blive diskonteret med en årlig sats på 3% pr. år for at afspejle tidspræference, men vi vil variere diskonteringssatsen over en række fælles værdier på tværs af forskellige indstillinger (f.eks. 0% til 6%). ICER'en giver et mål for værdi for pengene, som kan sammenlignes med andre anvendelser af sundhedsressourcer. Analyser vil blive gennemført fra samfunds- og betalerperspektiver over både korte og lange tidsperioder for at appellere til forskellige interessenter og beslutningstagere. Givet manglen på konsensus for omkostningseffektivitets ("betalingsvillighed") tærskler i Honduras, vil vi sammenligne omkostningseffektivitet over en række betalingsvilligheder. Hvordan vi præsenterer og fortolker resultater fra omkostningseffektivitetsanalyser vil være afgørende for vores mål i sidste ende at informere adoptionsbeslutninger. I denne henseende vil vi gøre substantielle bestræbelser på at måle og rapportere andre resultater anset som relevante af beslutningstagere og nøgleinteressenter.