Prévention du cancer du col de l'utérus par le dépistage génotypique et l'autoprélèvement le jour même (PROGRESS)

Dans la lutte contre le cancer, les stratégies de prévention du cancer du col de l'utérus dans les contextes à ressources élevées ont été extrêmement réussies. La prévention secondaire par cytologie cervicale, associée à un traitement rapide des lésions précancéreuses, a entraîné une diminution des taux de cancer invasif du col de l'utérus (CICU) de plus de 75 % au cours du dernier demi-siècle aux États-Unis et dans d'autres pays à ressources élevées. En revanche frappante, les pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI), où le CICU est la principale cause de décès par cancer chez les femmes dans 42 pays, supportent le fardeau mondial avec environ 85 % des nouveaux cas par an. En 2018, l'OMS a appelé à l'action pour atteindre l'élimination mondiale du CICU. Une stratégie d'élimination a été ratifiée par les États membres en août 2020 et lancée en novembre 2020. Si les stratégies proposées par l'OMS sont suivies, il faudrait un siècle pour avoir un véritable impact sur le fardeau de la maladie. Il est donc impératif d'accélérer ce calendrier. Des stratégies peu coûteuses et efficaces qui augmentent l'accès au dépistage et au traitement des lésions précancéreuses du col permettront d'atteindre ces objectifs plus rapidement. L'objectif de cette étude est de valider cliniquement le AmpFire® modifié qui fournit une plateforme pour un dépistage efficace, simple, rapide et abordable du cancer du col de l'utérus dans les contextes à ressources limitées.

Objectif 1. Estimer la performance du test de la plateforme de dépistage AmpFire® modifié auto-prélevé et prélevé par le prestataire au Honduras.

Activités : Nous testerons 4 000 femmes avec le AmpFire® auto-prélevé et prélevé par le prestataire et quantifierons la capacité de chaque modalité de prélèvement à détecter la CIN2+. Pour ce faire, toutes les femmes HPV+ par l'une ou l'autre modalité et 5 % des femmes HPV négatif (HPV-) choisies au hasard sur les deux modalités subiront un examen pelvien où l'inspection visuelle à l'acide acétique (IVA), l'évaluation visuelle automatisée (EVA), la colposcopie et la biopsie seront réalisées. L'IVA et l'EVA seront effectuées pour mener des analyses secondaires rétrospectives comparant l'efficacité du dépistage et du triage de ces méthodes par rapport au génotypage AmpFire®. La colposcopie et la biopsie seront réalisées pour déterminer la prévalence réelle de la maladie. Toutes les patientes HPV+ se verront proposer un traitement par ablation immédiat, si éligibles. Les femmes seront considérées comme inéligibles au traitement si elles présentent des lésions couvrant plus de 75 % du col, s'étendant dans le canal endocervical ou sur le vagin, présentent des signes de CICU, et/ou ont une anatomie obstructive ou inhabituelle rendant difficile la visualisation de l'ensemble du col. Les participantes suspectées de CICU seront référées selon les directives honduriennes.

Lectures des pathologistes : Les biopsies cervicales et les spécimens de curetage endocervical (ECC) seront envoyés à un laboratoire privé ayant une vaste expérience en pathologie du cancer du col. De plus, un pathologiste expert évaluera les lames avec des diagnostics de CIN2+ et un échantillon aléatoire de 5 % des lames de néoplasie intraépithéliale cervicale de grade 1 (CIN1)/pathologie normale tous les six mois pour assurer la qualité et pour une confirmation experte des points finaux de l'étude. En cas de désaccord entre les analyses pathologiques locales et expertes, un troisième pathologiste expert arbitrera l'écart.

Analyse : L'analyse principale évaluera séparément la performance du test (sensibilité, spécificité, VPP, VPN) du AmpFire® modifié prélevé par le prestataire et du AmpFire® modifié auto-prélevé pour la détection des lésions précancéreuses cervicales de haut grade (CIN2+). Toutes les femmes positives à l'un ou l'autre test et 5 % des femmes négatives aux deux tests subiront une colposcopie et une biopsie pour déterminer la prévalence réelle de la maladie. Les estimations de la sensibilité et de la spécificité et les intervalles de confiance à 95 % correspondants seront calculés en utilisant l'approche de Begg et Greenes pour corriger le biais de vérification de l'échantillonnage du statut réel de la maladie. Une étude sur 4 000 femmes entraînera que 751 femmes subiront une colposcopie et une biopsie - 580 femmes dépistées positives sur au moins un test AmpFire® modifié en supposant une positivité au test AmpFire® de 14,5 % et 171 femmes correspondant à l'échantillon aléatoire de 5 % des 3 420 femmes dépistées négatives aux deux tests. Parmi les femmes subissant une colposcopie et une biopsie, on estime que 56 femmes auront une CIN2+. La VPP et la VPN seront estimées comme des proportions avec des intervalles de confiance exacts à 95 % correspondants. Si 580 sont dépistées positives au test AmpFire® modifié, la VPP peut être estimée avec une précision de 0,029 pour une VPP de 0,145. La VPN peut être estimée avec une précision de 0,033 s'il y a 171 femmes dépistées pour AmpFire et subissant une colposcopie et une biopsie et une VPN réelle de 0,95. Les résultats de l'IVA et de l'EVA seront corrélés rétrospectivement à la pathologie de la biopsie et utilisés comme points de données pour l'analyse de coût-efficacité.

Objectif 2 : Évaluer la faisabilité d'une approche à visite unique utilisant une plateforme de dépistage AmpFire® modifié auto-prélevé.

Activités : 1 000 femmes supplémentaires auto-prélèveront des échantillons avec la plateforme AmpFire® modifié. Ces tests seront traités le même jour. Toutes les femmes HPV+ et 5 % des femmes testées négatives reviendront dans un an pour un nouveau test HPV, une colposcopie et une biopsie. Une évaluation de faisabilité par méthodes mixtes sera menée pour identifier les obstacles et facilitateurs potentiels du test HPV avec la plateforme AmpFire® modifié.

Visite initiale : Lorsque les femmes arrivent à la clinique, un assistant de recherche expliquera l'étude et, si la femme accepte, mènera les procédures de consentement éclairé et administrera un bref questionnaire sociodémographique et d'historique de santé. Une fois cela fait, la femme procédera à l'auto-prélèvement. Les femmes HPV+ seront triées en fonction de leur génotype HPV. Toutes les femmes testées HPV+ recevront des rendez-vous pour revenir dans un an pour un nouveau test HPV, une EVA et une colposcopie/biopsie pour déterminer le statut de la maladie. Les femmes avec CIN2+ à un an seront référées selon les directives honduriennes.

Visite de suivi (12 mois) : Toutes les patientes HPV+ quel que soit le groupe de risque seront programmées pour revenir pour un nouveau test HPV, une colposcopie et une biopsie. Cela garantira que tous les cas de CIN2+ ou de cancer invasif parmi les femmes HPV+ sont détectés. En utilisant une approche explicitement ancrée dans la science de la mise en œuvre, nous utiliserons une approche par méthodes mixtes pour évaluer la faisabilité de la stratégie de dépistage et traitement (DT) le même jour. Les données seront collectées sur les indicateurs cliniques et les résultats de mise en œuvre. Le principal résultat de faisabilité sera le débit des patientes, tandis que l'évaluation principale de la mise en œuvre sera l'acceptabilité par les prestataires et les patientes. Les résultats secondaires sont également décrits ci-dessous.

Débit. La présence des patientes sera enregistrée au rendez-vous de dépistage et les temps d'attente entre les étapes (dépistage au traitement du test, traitement à la livraison des résultats, livraison des résultats à l'examen au spéculum, etc.) seront enregistrés. Les refus de dépistage ou de traitement seront également suivis et enregistrés. Les résultats incluront le pourcentage de femmes dépistées, triées et traitées dans les délais cibles, et le temps de traitement du test.

Acceptabilité par les prestataires. À la fin de la période de recrutement de 4 mois, nous mènerons un questionnaire semi-structuré avec les prestataires de chaque centre de santé participant. Ces questionnaires seront adaptés aux différents rôles (médecins, infirmières, techniciens de laboratoire, etc.) Les sujets couverts incluront les perceptions du test de dépistage et de son traitement, la composante d'auto-prélèvement, l'EVA comme méthode de triage, et le traitement fourni, les attitudes envers le débit des patientes et le flux de travail. Un sous-échantillon de 5 à 10 prestataires sera invité à participer à un entretien ethnographique pour mieux comprendre les obstacles et facilitateurs perçus de la stratégie.

Acceptabilité par les patientes. Toutes les femmes seront invitées à compléter une brève évaluation d'acceptabilité de l'auto-prélèvement et des instructions associées après avoir terminé cette procédure. De plus, les femmes HPV+ recevront un questionnaire plus détaillé pour comprendre les perceptions de la stratégie du même jour. Cela sera fait après que l'examen au spéculum soit terminé pour les femmes des Groupes 1 et 2, ou après la livraison des résultats pour celles du Groupe 3. Les sujets incluront les temps d'attente et les coûts d'opportunité, le confort et/ou la douleur associés aux différentes étapes, la compréhension et la perception des séances de conseil, et la satisfaction globale avec la stratégie. Les femmes qui reçoivent un traitement seront contactées par téléphone à 4-6 semaines pour une brève enquête sur les effets secondaires. Un sous-échantillon d'environ 10 à 15 femmes HPV+ sera invité à participer à un entretien ethnographique pour mieux élucider ces sujets.

Objectif 3 : Évaluer le rapport coût-efficacité de l'approche de dépistage et traitement le même jour utilisant le test AmpFire® modifié suivi du triage par évaluation visuelle automatisée (EVA) par rapport à la stratégie actuelle d'inspection visuelle à l'acide acétique (IVA).

Nous mènerons une évaluation du coût et du rapport coût-efficacité de la mise en œuvre d'une stratégie de dépistage pour la CIN2+ basée sur le test AmpFire® modifié suivi du triage par scores EVA comparée à l'IVA. Les mesures des coûts seront réalisées en utilisant une approche de micro-costing (ingrédients) dans laquelle l'utilisation des ressources nécessaires pour chaque stratégie de dépistage sera suivie, et les coûts unitaires pour chacune des ressources seront appliqués pour générer un coût de dépistage moyen par femme. Les coûts incluront 1) les coûts médicaux directs (ex. : temps du personnel, fournitures, équipement de dépistage et de traitement) ; 2) les coûts non médicaux directs (ex. : transport des patientes vers/depuis l'établissement d'étude) ; 3) les coûts du temps des patientes (ex. : temps passé à se déplacer, à attendre et à recevoir des soins) ; et 4) les coûts programmatiques (ex. : coûts encourus aux niveaux administratifs plutôt qu'au point de prestation des soins, tels que la formation des prestataires locaux). Les analyses distingueront les coûts financiers, qui reflètent les dépenses réelles du programme, des coûts économiques, qui incluent également la valeur des ressources données et partagées pour évaluer plus complètement les coûts d'opportunité. Des projections des implications des coûts économiques dans le temps seront faites sous diverses hypothèses d'adoption du dépistage et du traitement, de compliance au suivi, de distribution de la maladie par âge et d'efficacité du traitement. Parce que les résultats ultimes d'intérêt associés aux différentes stratégies de dépistage (c'est-à-dire la réduction du cancer et de la mortalité) ne sont pas observables au moment où les décisions d'adoption doivent être prises, les décideurs s'appuient de plus en plus sur les projections des modèles de simulation mathématique de la maladie. Pour l'évaluation du rapport coût-efficacité de la stratégie basée sur AmpFire® combiné avec les scores EVA par rapport à l'IVA exclusivement, nous emploierons et adapterons un modèle de microsimulation basé sur les individus de la progression de la maladie du cancer du col calibré sur le HPV et la maladie cervicale au Honduras [ref]. Le modèle femmes uniquement inclut des états de santé représentant l'infection par HPV stratifiée par groupe selon le risque de développer un cancer du col à l'avenir (groupes 1 à 4 définis dans les objectifs spécifiques 1 et 2) ; les lésions précancéreuses cervicales de haut grade (c'est-à-dire CIN2, CIN3) ; le cancer invasif du col de l'utérus (c'est-à-dire stades I-IV), et le décès. Les femmes entrent dans le modèle avant le début de l'activité sexuelle et transitent entre les états de santé en fonction de l'âge, de la persistance du HPV par génotype, des antécédents d'infection HPV antérieure, des CIN précédemment traitées et des schémas de dépistage. Sur la base des résultats de l'objectif 1, les femmes recevront un traitement en fonction de la précision et du moment du dépistage, ainsi que de la disponibilité du traitement. Étant donné la simulation au niveau individuel, le modèle peut adhérer étroitement aux algorithmes complexes de dépistage, triage et traitement et garder trace de l'état de santé et de l'utilisation des ressources de chaque femme individuelle au fil du temps. Afin de contextualiser le modèle pour refléter le fardeau de la maladie cervicale dans la population d'étude, le modèle subira un processus de calibration approfondi basé sur la vraisemblance pour s'adapter aux données épidémiologiques sur la prévalence des différents types de HPV et des lésions précancéreuses au Honduras [ref]. Une fois le modèle calibré pour le Honduras, la progression de la maladie sera simulée pour générer une cohorte théorique de femmes avant le début de l'activité sexuelle. Le modèle utilisera des transitions mensuelles à travers les états de santé décrits ci-dessus. Les données de la performance clinique du test (ex. : sensibilité, spécificité) et de la faisabilité (ex. : perte de suivi), ainsi que les données de coût décrites ci-dessus, seront intégrées dans le modèle pour déterminer les conséquences sanitaires et économiques de chaque stratégie. Important, le modèle est capable de projeter l'impact de l'incertitude dans les données (ex. : régression de la CIN, invasion et réinfection HPV spécifique au type), ce qui peut permettre d'exprimer des intervalles de confiance autour des résultats de coût-efficacité. De plus, des analyses de sensibilité unidirectionnelles et multidirectionnelles (c'est-à-dire probabilistes) seront réalisées pour déterminer les effets univariés et conjoints d'autres paramètres et hypothèses incertains dans le modèle.

Analyse : La performance comparative des stratégies sera mesurée en utilisant le ratio coût-efficacité incrémentiel (RCEI), défini comme le coût supplémentaire du AmpFire® modifié et avec EVA comparé à l'IVA, divisé par le bénéfice sanitaire supplémentaire mesuré en années de vie ajustées sur l'incapacité (AVAI). Conformément aux directives pour les évaluations économiques de la santé, les gains de santé et les coûts futurs seront actualisés à un taux annuel de 3 % par an pour refléter la préférence temporelle, mais nous ferons varier le taux d'actualisation sur une plage de valeurs communes dans différents contextes (ex. : 0 % à 6 %). Le RCEI fournit une mesure de la valeur pour l'argent, qui peut être comparée à d'autres utilisations des ressources de soins de santé. Les analyses seront menées du point de vue sociétal et payeur sur des horizons temporels à court et long terme pour intéresser différentes parties prenantes et décideurs. Étant donné l'absence de consensus sur les seuils de coût-efficacité ("consentement à payer") au Honduras, nous comparerons le rapport coût-efficacité sur une gamme de consentements à payer. La façon dont nous présentons et interprétons les résultats des analyses de coût-efficacité sera cruciale pour notre objectif d'informer finalement les décisions d'adoption. À cet égard, nous déploierons des efforts substantiels pour mesurer et rapporter d'autres résultats considérés comme pertinents par les décideurs et les principales parties prenantes.