Preventie van baarmoederhalskanker met behulp van genotypering screening en zelfafname op dezelfde dag (PROGRESS)

In de strijd tegen kanker zijn preventiestrategieën voor baarmoederhalskanker in omgevingen met veel middelen buitengewoon succesvol geweest. Secundaire preventie met baarmoederhalscytologie, gekoppeld aan tijdige behandeling van voorstadia, heeft geleid tot een daling van de incidentie van invasieve baarmoederhalskanker (IBK) met meer dan 75% in de afgelopen halve eeuw in de Verenigde Staten en andere landen met veel middelen. In schril contrast hiermee dragen lage- en middeninkomenslanden (LMIC's), waar IBK in 42 landen de belangrijkste oorzaak van kankersterfte bij vrouwen is, de wereldwijde last met ongeveer 85% van de nieuwe gevallen per jaar. In 2018 riep de WHO op tot actie om wereldwijde eliminatie van IBK te bereiken. Een eliminatiestrategie werd in augustus 2020 door de lidstaten bekrachtigd en in november 2020 gelanceerd. Als de voorgestelde WHO-strategieën worden gevolgd, zou het een eeuw duren om werkelijk een impact te hebben op de ziektelast. Het is daarvan essentieel om deze tijdlijn te versnellen. Kosteneffectieve strategieën die de toegang tot screening en behandeling van voorstadia van baarmoederhalskanker vergroten, zullen het mogelijk maken deze doelen sneller te bereiken. Het doel van deze studie is het klinisch valideren van de gemodificeerde AmpFire® die een platform biedt voor effectieve, eenvoudige, snelle en betaalbare screening op baarmoederhalskanker in omgevingen met weinig middelen.

Doelstelling 1. Het schatten van de testprestatie van het gemodificeerde AmpFire® screeningplatform met zelf- en zorgverlener-afgenomen monsters in Honduras.

Activiteiten: We zullen 4.000 vrouwen testen met zowel zelf- als zorgverlener-afgenomen AmpFire® en het vermogen van elke afnamemodaliteit om CIN2+ op te sporen kwantificeren. Hiertoe ondergaan alle HPV-positieve vrouwen volgens een van beide modaliteiten en 5% willekeurig gekozen HPV-negatieve vrouwen bij beide modaliteiten een gynaecologisch onderzoek waarbij visuele inspectie met azijnzuur (VIA), geautomatiseerde visuele evaluatie (AVE), colposcopie en biopsie worden uitgevoerd. VIA en AVE worden uitgevoerd om retrospectieve, secundaire analyses uit te voeren die de screening- en triage-effectiviteit van deze methoden vergelijken met AmpFire® genotypering. Colposcopie en biopsie worden uitgevoerd om de werkelijke ziekteprevalentie vast te stellen. Alle patiënten die HPV-positief zijn, krijgen, indien in aanmerking komend, onmiddellijke ablatiebehandeling aangeboden. Vrouwen worden niet in aanmerking geacht voor behandeling als ze laesies hebben die meer dan 75% van de baarmoederhals bedekken, zich uitstrekken in het endocervicale kanaal of in de vagina, als er aanwijzingen zijn voor IBK, en/of als er obstructieve of ongebruikelijke anatomie is die het moeilijk maakt de gehele baarmoederhals te visualiseren. Deelnemers met vermoedelijke IBK worden verwezen volgens Hondurese richtlijnen.

Pathologenoordelen: Cervicale biopten en ECC-monsters worden naar een privélaboratorium gestuurd met uitgebreide ervaring met pathologie van baarmoederhalskanker. Daarnaast zal een expert-patholoog elke zes maanden preparaten met CIN2+-diagnoses en een willekeurige steekproef van 5% van de preparaten met cervicale intra-epitheliale neoplasie graad 1 (CIN1)/normale pathologie evalueren om de kwaliteit te waarborgen en voor expertbevestiging van de studie-eindpunten. In geval van onenigheid tussen de lokale en expert-pathologieanalyses, zal een derde expert-patholoog de discrepantie beslechten.

Analyse: De primaire analyse zal afzonderlijk de testprestatie (gevoeligheid, specificiteit, PPV, NPV) beoordelen van door de zorgverlener afgenomen gemodificeerde AmpFire® en zelf-afgenomen gemodificeerde AmpFire® voor de detectie van hooggradige voorstadia van baarmoederhalskanker (CIN2+). Alle vrouwen die positief testen met een van beide tests en 5% van de vrouwen die negatief testen op beide tests ondergaan colposcopie en biopsie om de werkelijke ziekteprevalentie vast te stellen. Schattingen van gevoeligheid en specificiteit en bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsintervallen worden berekend met behulp van de benadering van Begg en Greenes om te corrigeren voor de verificatie-vervooroordeelde bemonstering van de werkelijke ziektestatus. Een studie onder 4.000 vrouwen resulteert in 751 vrouwen die colposcopie en biopsie ondergaan - 580 vrouwen die screenen als positief op ten minste één gemodificeerde AmpFire®-test, uitgaande van 14,5% AmpFire®-testpositiviteit, en 171 vrouwen die overeenkomen met de willekeurige steekproef van 5% van de 3.420 vrouwen die negatief screenen op beide tests. Van de vrouwen die colposcopie en biopsie ondergaan, wordt geschat dat 56 vrouwen CIN2+ zullen hebben. PPV en NPV worden geschat als proporties samen met bijbehorende exacte 95%-betrouwbaarheidsintervallen. Als 580 screenen als positief op de gemodificeerde AmpFire®-test, kan PPV worden geschat met een precisie van 0,029 voor een PPV van 0,145. NPV kan worden geschat met een precisie van 0,033 als er 171 vrouwen zijn die screenen op AmpFire en colposcopie en biopsie ondergaan en een werkelijke NPV van 0,95. VIA- en AVE-resultaten worden retrospectief gecorreleerd aan biopsiepathologie en gebruikt als datapunten voor de kosteneffectiviteitsanalyse.

Doelstelling 2: Het evalueren van de haalbaarheid van een enkelbezoekbenadering met een zelf-afgenomen gemodificeerd AmpFire® screeningplatform.

Activiteiten: Een aanvullende 1.000 vrouwen zullen zelf monsters afnemen met het gemodificeerde AmpFire®-platform. Deze tests worden dezelfde dag verwerkt. Alle HPV-positieve vrouwen en 5% van de vrouwen die negatief testten, keren over een jaar terug voor herhaalde HPV-testing, colposcopie en biopsie. Een mixed-methods haalbaarheidsevaluatie wordt uitgevoerd om potentiële barrières en faciliterende factoren van HPV-testen met het gemodificeerde AmpFire®-platform te identificeren.

Baselinebezoek: Bij aankomst in de kliniek legt een onderzoeksassistent de studie uit en voert, als de vrouw akkoord gaat, geïnformeerde toestemmingsprocedures uit en neemt een korte vragenlijst over sociaaldemografie en medische geschiedenis af. Zodra dit is gedaan, gaat de vrouw over tot zelfafname. Vrouwen die HPV-positief zijn, worden getrieerd op basis van hun HPV-genotype. Alle vrouwen die positief testen op HPV, krijgen afspraken om over een jaar terug te komen voor herhaalde HPV-testing, AVE en colposcopie/biopsie om de ziektestatus vast te stellen. Vrouwen met CIN2+ na één jaar worden verwezen volgens Hondurese richtlijnen.

Vervolgbezoek (12 maanden): Alle HPV-positieve patiënten, ongeacht de risicogroep, worden gepland om terug te komen voor hertesten op HPV, colposcopie en biopsie. Dit zorgt ervoor dat alle gevallen van CIN2+ of invasieve kanker onder de HPV-positieve vrouwen worden opgespoord. Met een benadering die expliciet geworteld is in implementatiewetenschap, gebruiken we een mixed-methods benadering om de haalbaarheid van de screen-and-treat (ST)-strategie op dezelfde dag te evalueren. Er worden gegevens verzameld over klinische indicatoren en implementatieresultaten. Het primaire haalbaarheidsresultaat is patiëntendoorstroming, terwijl de belangrijkste implementatiebeoordeling de aanvaardbaarheid voor zorgverleners en patiënten is. Secundaire resultaten worden hieronder ook beschreven.

Doorstroming. Patiëntenaanwezigheid wordt geregistreerd bij de screeningafspraak en wachttijden tussen stappen (van screening tot testverwerking, van verwerking tot resultaatlevering, van resultaatlevering tot speculumonderzoek, enz.) worden vastgelegd. Screening- of behandelingsweigeringen worden ook bijgehouden en geregistreerd. Resultaten omvatten het percentage vrouwen dat binnen de doeltermijnen wordt gescreend, getrieerd en behandeld, en de testverwerkingstijd.

Aanvaardbaarheid voor zorgverleners. Aan het einde van de 4-maanden inschrijvingsperiode voeren we een semi-gestructureerde vragenlijst uit met zorgverleners bij elk van de deelnemende gezondheidscentra. Deze vragenlijsten worden aangepast aan verschillende rollen (artsen, verpleegkundigen, laboratoriumtechnici, enz.). Onderwerpen zijn onder meer percepties van de screeningtest en de verwerking ervan, de zelfafnamecomponent, AVE als triagemethode en de verstrekte behandeling, houdingen ten opzichte van patiëntendoorstroming en workflow. Een substeekproef van 5-10 zorgverleners wordt gevraagd deel te nemen aan een etnografisch interview om waargenomen barrières en faciliterende factoren van de strategie verder te begrijpen.

Aanvaardbaarheid voor patiënten. Alle vrouwen wordt gevraagd een korte aanvaardbaarheidsbeoordeling van zelfafname en bijbehorende instructies in te vullen na voltooiing van deze procedure. Daarnaast krijgen HPV-positieve vrouwen een gedetailleerdere vragenlijst om percepties van de strategie op dezelfde dag te begrijpen. Dit gebeurt nadat het speculumonderzoek is voltooid voor vrouwen in Groepen 1 en 2, of na resultaatlevering voor die in Groep 3. Onderwerpen zijn onder meer wachttijden en opportuniteitskosten, comfort en/of pijn geassocieerd met verschillende stappen, begrip en perceptie van de counselingssessies, en algemene tevredenheid met de strategie. Vrouwen die behandeling krijgen, worden telefonisch benaderd na 4-6 weken voor een korte enquête over bijwerkingen. Een substeekproef van ~10-15 HPV-positieve vrouwen wordt gevraagd deel te nemen aan een etnografisch interview om deze onderwerpen verder toe te lichten.

Doelstelling 3: Evalueer de kosteneffectiviteit van de screen-and-treat-benadering op dezelfde dag met behulp van de gemodificeerde AmpFire®-test gevolgd door triage met geautomatiseerde visuele evaluatie (AVE) versus de huidige strategie van visuele inspectie met azijnzuur (VIA).

We voeren een beoordeling uit van de kosten en kosteneffectiviteit van het implementeren van een screeningstrategie voor CIN2+ op basis van de gemodificeerde AmpFire®-test gevolgd door triage met AVE-scores vergeleken met VIA. Metingen van kosten worden uitgevoerd met behulp van een microkostenbenadering (ingrediënten) waarbij het resourcegebruik dat voor elke screeningstrategie nodig is, wordt bijgehouden en eenheidskosten voor elk van de resources worden toegepast om een gemiddelde screeningkost per vrouw te genereren. Kosten omvatten 1) directe medische kosten (bijv. personeelstijd, benodigdheden, screening- en behandelingsapparatuur); 2) directe niet-medische kosten (bijv. patiëntentransport van/naar de studie-instelling); 3) kosten van patiëntentijd (bijv. tijd besteed aan reizen naar, wachten op en ontvangen van zorg); en 4) programmakosten (bijv. kosten gemaakt op administratieve niveaus in plaats van op het punt van zorgverlening, zoals training van lokale zorgverleners). Analyses onderscheiden financiële kosten, die de werkelijke uitgaven van het programma weerspiegelen, van economische kosten, die ook de waarde van gedoneerde en gedeelde resources omvatten om opportuniteitskosten vollediger te beoordelen. Projecties van economische kostenimplicaties in de loop van de tijd worden gemaakt onder verschillende aannames van screening- en behandelingsopname, follow-up naleving, ziektegerelateerde verdeling naar leeftijd en behandelings effectiviteit. Omdat de uiteindelijke uitkomsten van belang geassocieerd met verschillende screeningstrategieën (d.w.z. kanker- en mortaliteitsreductie) niet observeerbaar zijn tegen de tijd dat beslissingen voor adoptie moeten worden genomen, hebben besluitvormers in toenemende mate vertrouwd op projecties van wiskundige ziektesimulatiemodellen. Voor evaluatie van de kosteneffectiviteit van de strategie gebaseerd op AmpFire® gecombineerd met AVE-scores versus uitsluitend VIA, gebruiken en passen we een individueel gebaseerd microsimulatiemodel van progressie van baarmoederhalskanker aan, gekalibreerd op HPV en cervicale ziekte in Honduras [ref]. Het alleen-vrouwenmodel omvat gezondheidstoestanden die HPV-infectie vertegenwoordigen, gestratificeerd naar groep volgens het risico om in de toekomst baarmoederhalskanker te ontwikkelen (groepen 1 tot 4 gedefinieerd in specifieke doelstellingen 1 en 2); hooggradige voorstadia van baarmoederhalskanker (d.w.z. CIN2, CIN3); invasieve baarmoederhalskanker (d.w.z. stadia I-IV) en overlijden. Vrouwen betreden het model vóór seksueel debuut en transiteren tussen gezondheidstoestanden als een functie van leeftijd, HPV-persistentie per genotype, geschiedenis van eerdere HPV-infectie, eerder behandeld CIN en screeningspatronen. Op basis van resultaten van doelstelling 1 ontvangen vrouwen behandeling gegeven de nauwkeurigheid en timing van screening, evenals de beschikbaarheid van behandeling. Gegeven de simulatie op individueel niveau, kan het model complexe screening-, triage- en behandelingsalgoritmen nauwgezet volgen en de gezondheidsstatus en het resourcegebruik van elke individuele vrouw in de loop van de tijd bijhouden. Om het model te contextualiseren om de last van cervicale ziekte in de studiepopulatie te weerspiegelen, ondergaat het model een uitgebreid op waarschijnlijkheid gebaseerd kalibratieproces om epidemiologische gegevens over de prevalentie van verschillende HPV-typen en voorstadia in Honduras [ref] aan te passen. Zodra het model is gekalibreerd voor Honduras, wordt de progressie van de ziekte gesimuleerd om een theoretische cohort van vrouwen vóór seksueel debuut te genereren. Het model gebruikt maandelijkse transities door de hierboven beschreven gezondheidstoestanden. Gegevens van de klinische testprestatie (bijv. gevoeligheid, specificiteit) en haalbaarheid (bijv. uitval), samen met de hierboven beschreven kostengegevens, worden geïntegreerd in het model om de gezondheids- en economische gevolgen van elke strategie te bepalen. Belangrijk is dat het model in staat is de impact van onzekerheid in de gegevens te projecteren (bijv. CIN-regressie, invasie en type-specifieke HPV-herinfectie), wat expressies van betrouwbaarheidsgrenzen rond de kosteneffectiviteitsresultaten mogelijk maakt. Verder worden eenrichtings- en meervoudige (d.w.z. probabilistische) gevoeligheidsanalyses uitgevoerd om de univariate en gezamenlijke effecten van andere onzekere parameters en aannames in het model te bepalen.

Analyse: De vergelijkende prestatie van de strategieën wordt gemeten met behulp van de incrementele kosteneffectiviteitsratio (ICER), gedefinieerd als de extra kosten van gemodificeerde AmpFire® en met AVE vergeleken met VIA, gedeeld door het extra gezondheidsvoordeel zoals gemeten door disability-adjusted life years (DALY's). In overeenstemming met richtlijnen voor gezondheidseconomische evaluaties worden toekomstige gezondheidswinsten en kosten verdisconteerd tegen een jaarlijks tarief van 3% om tijdsvoorkeur weer te geven, maar we variëren de disconteringsvoet over een reeks veelvoorkomende waarden in verschillende settings (bijv. 0% tot 6%). De ICER biedt een maatstaf voor waar voor je geld, die kan worden vergeleken met ander gebruik van gezondheidszorgresources. Analyses worden uitgevoerd vanuit maatschappelijk en betalerperspectief over zowel korte- als langetermijnhorizons om verschillende belanghebbenden en besluitvormers aan te spreken. Gegeven het gebrek aan consensus voor kosteneffectiviteit ("betalingsbereidheid") drempels in Honduras, vergelijken we kosteneffectiviteit over een reeks betalingsbereidheid. Hoe we resultaten van kosteneffectiviteitsanalyses presenteren en interpreteren, is cruciaal voor ons doel om uiteindelijk adoptiebeslissingen te informeren. In dit opzicht zullen we substantiële inspanningen leveren om andere uitkomsten die als relevant worden beschouwd door besluitvormers en belangrijke belanghebbenden te meten en te rapporteren.