Forebygging av livmorhalskreft ved bruk av genotypingsscreening og samme-dags selvprøvetaking (PROGRESS)

I kampen mot kreft har forebyggingsstrategier mot livmorhalskreft i høytressursområder vært ekstremt vellykkede. Sekundærforebygging med livmorhalscytologi, kombinert med rettidig behandling av forstadier til kreft, har ført til en nedgang i forekomsten av invasiv livmorhalskreft (ICC) med mer enn 75 % over det siste halve århundret i USA og andre høytressursland. I sterk kontrast bærer lav- og mellominntektsland (LMIC), hvor ICC er den ledende årsaken til kreftdød hos kvinner i 42 land, den globale byrden med omtrent 85 % av nye tilfeller hvert år. I 2018 oppfordret WHO til handling for å oppnå global eliminering av ICC. En elimineringsstrategi ble ratifisert av medlemslandene i august 2020 og lansert i november 2020. Hvis de foreslåtte WHO-strategiene følges, ville det ta et århundre å virkelig gjøre en innvirkning på sykdomsbyrden. Derfor er det avgjørende å fremskynde denne tidslinjen. Lavkost- og effektive strategier som øker tilgangen til screening og behandling av forstadier til livmorhalskreft vil gjøre det mulig å nå disse målene tidligere. Hensikten med denne studien er å klinisk validere den modifiserte AmpFire® som gir en plattform for effektiv, enkel, rask og rimelig screening for livmorhalskreft i lavressursomgivelser.

Mål 1. Å estimere testytelsen til den modifiserte AmpFire® screeningplattformen ved selv- og helsepersonell-innsamling i Honduras.

Aktiviteter: Vi vil teste 4000 kvinner med både selv- og helsepersonell-innsamlet AmpFire® og kvantifisere evnen til hver innsamlingsmetode til å oppdage CIN2+. For å gjøre dette vil alle HPV+ kvinner uavhengig av metode og 5 % tilfeldig utvalgte HPV-negative (HPV-) kvinner med begge metoder gjennomgå en gynekologisk undersøkelse der visuell inspeksjon med eddiksyre (VIA), automatisk visuell vurdering (AVE), kolposkopi og biopsi vil bli utført. VIA og AVE vil bli gjort for å gjennomføre retrospektive, sekundæranalyser som sammenligner screening- og triasjeeffektiviteten til disse metodene mot AmpFire® genotypering. Kolposkopi og biopsi vil bli utført for å fastslå den sanne sykdomsforekomsten. Alle pasienter som er HPV+ vil bli tilbudt umiddelbar ablativ behandling, hvis de er kvalifisert. Kvinner vil bli ansett som ukvalifisert for behandling hvis de har lesjoner som dekker mer enn 75 % av livmorhalsen, strekker seg inn i cervixkanalen eller ned i vagina, har tegn på ICC, og/eller har obstruerende eller uvanlig anatomi som gjør det vanskelig å visualisere hele livmorhalsen. Deltakere med mistenkt ICC vil bli henvist i henhold til honduranske retningslinjer.

Patologivurderinger: Livmorhalsbiopsier og ECC-prøver vil bli sendt til et privat laboratorium med omfattende erfaring med livmorhalskreftpatologi. I tillegg vil en ekspertpatolog evaluere preparater med CIN2+-diagnoser og et 5 % tilfeldig utvalg av cervical intraepithelial neoplasi grad 1 (CIN1)/normale patologipreparater hvert sjette måned for å sikre kvalitet og for ekspertbekreftelse av studiens endepunkter. I tilfeller av uenighet mellom lokal og ekspert patologianalyse, vil en tredje ekspertpatolog avgjøre avviket.

Analyse: Hovedanalysen vil separat vurdere testytelsen (sensitivitet, spesifisitet, PPV, NPV) av helsepersonell-innsamlet modifisert AmpFire® og selv-innsamlet modifisert AmpFire® for deteksjon av høygradige forstadier til livmorhalskreft (CIN2+). Alle kvinner som er positive med enten test og 5 % av kvinner som tester negativ på begge tester vil gjennomgå kolposkopi og biopsi for å fastslå sanne sykdomsforekomster. Estimater av sensitivitet og spesifisitet og tilsvarende 95 % konfidensintervaller vil bli beregnet ved bruk av tilnærmingen til Begg og Greenes for å korrigere for verifiseringsskjevhet i utvalget av sann sykdomsstatus. En studie av 4000 kvinner vil resultere i 751 kvinner som gjennomgår kolposkopi og biopsi - 580 kvinner som screener positiv på minst en modifisert AmpFire® test forutsatt 14,5 % AmpFire® testpositivitet og 171 kvinner som tilsvarer det 5 % tilfeldige utvalget av de 3420 kvinnene som screener negativ på begge tester. Av kvinnene som gjennomgår kolposkopi og biopsi, estimeres det at 56 kvinner vil ha CIN2+. PPV og NPV vil bli estimert som proporsjoner sammen med tilsvarende eksakte 95 % konfidensintervaller. Hvis 580 screener positiv på den modifiserte AmpFire® testen, kan PPV estimeres med en presisjon på 0,029 for en PPV på 0,145. NPV kan estimeres med en presisjon på 0,033 hvis det er 171 kvinner som screener for AmpFire og gjennomgår kolposkopi og biopsi og en sann NPV på 0,95. VIA og AVE-resultater vil bli retrospektivt korrelert med biopsipatologi og brukt som datapunkter for kostnadseffektivitetsanalysen.

Mål 2: Å evaluere gjennomførbarheten av en enkeltbesøksstrategi ved bruk av en selvprøvetatt modifisert AmpFire® screeningplattform.

Aktiviteter: Ytterligere 1000 kvinner vil selvsamle prøver med den modifiserte AmpFire® plattformen. Disse testene vil bli prosessert samme dag. Alle HPV+ kvinner og 5 % av kvinnene som testet negativt vil returnere om ett år for gjentatt HPV-testing, kolposkopi og biopsi. En mixed-methods gjennomførbarhetsevaluering vil bli gjennomført for å identifisere potensielle barrierer og fasilitatorer for HPV-testing med den modifiserte AmpFire® plattformen.

Utgangspunktbesøk: Når kvinner ankommer klinikken, vil en forskningsassistent forklare studien og, hvis kvinnen samtykker, gjennomføre informert samtykkeprosedyre og administrere et kort sosiodemografisk og helsehistorisk spørreskjema. Når dette er gjort, vil kvinnen fortsette til selvprøvetaking. Kvinner som er HPV+ vil bli triaget basert på sin HPV-genotype. Alle kvinner som tester HPV+ vil få avtaler om å returnere om ett år for gjentatt HPV-testing, AVE og kolposkopi/biopsi for å fastslå sykdomsstatus. Kvinner med CIN2+ om ett år vil bli henvist i henhold til honduranske retningslinjer.

Oppfølgingsbesøk (12 mnd): Alle HPV+ pasienter uavhengig av risikogruppe vil bli planlagt for retur for HPV-gjentesting, kolposkopi og biopsi. Dette vil sikre at alle tilfeller av CIN2+ eller invasiv kreft blant HPV+ kvinner blir oppdaget. Ved å bruke en tilnærming eksplisitt forankret i implementeringsvitenskap, vil vi bruke en mixed-methods tilnærming for å evaluere gjennomførbarheten av samme-dag screening og behandling (ST) strategi. Data vil bli samlet inn på kliniske indikatorer og implementeringsutfall. Det primære gjennomførbarhetsresultatet vil være pasientgjennomstrømning, mens hovedimplementeringsvurderingen vil være tilbyder- og pasientakseptabilitet. Sekundære utfall er også beskrevet nedenfor.

Gjennomstrømning. Pasientoppmøte vil bli loggført ved screeningavtalen og ventetider mellom trinn (screening til testprosessering, prosessering til resultatlevering, resultatlevering til spekulumundersøkelse, etc.) vil bli registrert. Screening eller behandlingsavslag vil også spores og registreres. Utfall vil inkludere prosentandelen av kvinner screenet, triaget og behandlet innenfor målrettede tidsrammer, og testprosesseringstid.

Tilbyderakseptabilitet. På slutten av 4-måneders innrulleringstiden vil vi gjennomføre et semistrukturert spørreskjema med tilbydere ved hvert av de deltakende helsesentrene. Disse spørreskjemæne vil bli tilpasset ulike roller (leger, sykepleiere, laboratorieteknikere, etc.) Temaer som dekkes vil inkludere oppfatninger av screeningtesten og dens prosessering, selvprøvetakingskomponenten, AVE som triasjemetode, og den gitte behandlingen, holdninger til pasientgjennomstrømning og arbeidsflyt. Et delutvalg på 5-10 tilbydere vil bli bedt om å delta i et etnografisk intervju for ytterligere å forstå opplevde barrierer og fasilitatorer for strategien.

Pasientakseptabilitet. Alle kvinner vil bli bedt om å fullføre en kort akseptabilitetsvurdering av selvprøvetaking og tilhørende instruksjoner etter å ha fullført denne prosedyren. I tillegg vil HPV+ kvinner få et mer detaljert spørreskjema for å forstå oppfatninger av samme-dag strategien. Dette vil bli gjort etter at spekulumundersøkelsen er fullført for kvinner i gruppe 1 og 2, eller etter resultatlevering for de i gruppe 3. Temaer vil inkludere ventetider og alternativkostnader, komfort og/eller smerte assosiert med forskjellige trinn, forståelse og oppfatning av rådgivingsøktene, og generell tilfredshet med strategien. Kvinner som mottar behandling vil bli kontaktet via telefon etter 4-6 uker for en kort undersøkelse om bivirkninger. Et delutvalg på ~10-15 HPV+ kvinner vil bli bedt om å delta i et etnografisk intervju for ytterligere å belyse disse temaene.

Mål 3: Evaluer kostnadseffektiviteten av samme-dag screening-og-behandling-tilnærmingen ved bruk av den modifiserte AmpFire® testen etterfulgt av triasje med automatisk visuell evaluering (AVE) versus den nåværende visuell inspeksjon med eddiksyre (VIA) strategien.

Vi vil gjennomføre vurdering av kostnaden og kostnadseffektiviteten av å implementere en screeningstrategi for CIN2+ basert på den modifiserte AmpFire® testen etterfulgt av triasje med AVE-poeng sammenlignet med VIA. Målinger av kostnader vil bli gjennomført ved bruk av en mikrokostnads (ingredienser) tilnærming der ressursbruk som kreves for hver screeningstrategi vil bli spores, og enhetskostnader for hver av ressursene vil bli anvendt for å generere en gjennomsnittlig screeningkostnad per kvinne. Kostnader vil inkludere 1) direkte medisinske kostnader (f.eks. personelltid, forbruksvarer, screening- og behandlingsutstyr); 2) direkte ikke-medisinske kostnader (f.eks. pasienttransport til/fra studieanlegget); 3) pasienttidskostnader (f.eks. tid brukt på å reise til, vente på og motta behandling); og 4) programmatiske kostnader (f.eks. kostnader pådratt på administrative nivåer snarere enn ved behandlingsstedet, som trening av lokale tilbydere). Analyser vil skille finansielle kostnader, som reflekterer faktiske utgifter til programmet, fra økonomiske kostnader, som også inkluderer verdien av donerte og delte ressurser for mer fullstendig å vurdere alternativkostnader. Projeksjoner av økonomiske kostnadsimplikasjoner over tid vil bli gjort under varierende forutsetninger om screening- og behandlingsopptak, oppfølgingsoverholdelse, sykdomsfordeling etter alder, og behandlingseffektivitet. Fordi de ultimate utfallene av interesse assosiert med forskjellige screeningstrategier (dvs. kreft- og dødelighetsreduksjon) ikke er observerbare innen beslutninger for adopsjon må tas, har beslutningstakere i økende grad stolt på projeksjoner fra matematiske sykdomssimuleringsmodeller. For evaluering av kostnadseffektiviteten til strategien basert på AmpFire® kombinert med AVE-poeng versus utelukkende VIA, vil vi anvende og tilpasse en individbasert mikrosimuleringsmodell av livmorhalskreftsyklusen kalibrert til HPV og livmorhalsykdom i Honduras [ref]. Den kvinnelige modellen inkluderer helsetilstander som representerer HPV-infeksjon stratifisert etter gruppe i henhold til risiko for å utvikle livmorhalskreft i fremtiden (grupper 1 til 4 definert i spesifikke mål 1 og 2); høygradige forstadier til livmorhalskreft (dvs. CIN2, CIN3); invasiv livmorhalskreft (dvs. stadier I-IV), og død. Kvinner kommer inn i modellen før seksuell debut og overgår mellom helsetilstander som en funksjon av alder, HPV-persistens etter genotype, historie med tidligere HPV-infeksjon, tidligere behandlet CIN, og screeningmønstre. Basert på resultater fra mål 1, vil kvinner motta behandling gitt nøyaktighet og timing av screening, samt tilgjengelighet av behandling. Gitt den individnivåsimuleringen, kan modellen nøye følge komplekse screening-, triasje- og behandlingsalgoritmer og holde styr på hver enkelt kvinnes helsetilstand og ressursbruk over tid. For å kontekstualisere modellen for å reflektere byrden av livmorhalsykdom i studiepopulasjonen, vil modellen gjennomgå en omfattende sannsynlighetsbasert kalibreringsprosess for å tilpasse epidemiologiske data om forekomsten av forskjellige HPV-typer og forstadier til kreft i Honduras [ref]. Når modellen er kalibrert for Honduras, vil sykdomsprogresjonen bli simulert for å generere en teoretisk kohort av kvinner før seksuell debut. Modellen vil bruke månedlige overganger gjennom helsetilstandene beskrevet ovenfor. Data fra den kliniske testytelsen (f.eks. sensitivitet, spesifisitet) og gjennomførbarhet (f.eks. bortfall), sammen med kostnadsdataene beskrevet ovenfor, vil bli integrert i modellen for å bestemme helse- og økonomiske konsekvenser av hver strategi. Viktig er at modellen er i stand til å projisere virkningen av usikkerhet i dataene (f.eks. CIN-regresjon, invasjon og type-spesifikk HPV-reinfeksjon), som kan tillate uttrykk for konfidensgrenser rundt kostnadseffektivitetsresultatene. Videre vil enveis- og flerveis (dvs. probabilistisk) sensitivitetsanalyse bli utført for å bestemme de univariate og felles effektene av andre usikre parametere og forutsetninger i modellen.

Analyse: Den komparative ytelsen til strategiene vil bli målt ved bruk av inkrementell kostnadseffektivitetsratio (ICER), definert som den ekstra kostnaden av modifisert AmpFire® og med AVE sammenlignet med VIA, delt på den ekstra helsefordelen målt ved funksjonsjusterte leveår (DALYer). I samsvar med retningslinjer for helseøkonomiske evalueringer, vil fremtidige helsegevinster og kostnader bli diskontert med en årlig rate på 3 % per år for å reflektere tidspreferanse, men vi vil variere diskonteringsrenten over et spekter av vanlige verdier på tvers av forskjellige omgivelser (f.eks. 0 % til 6 %). ICER gir et mål på verdi for pengene, som kan sammenlignes med andre bruksområder for helseressurser. Analyser vil bli utført fra samfunns- og betalerperspektiver over både kortsiktige og langsiktige tidshorisonter for å appellere til forskjellige interessenter og beslutningstakere. Gitt mangelen på konsensus for kostnadseffektivitets ("betalingsvillighet") terskler i Honduras, vil vi sammenligne kostnadseffektivitet over et spekter av betalingsvillighet. Hvordan vi presenterer og tolker resultater fra kostnadseffektivitetsanalyser vil være avgjørende for vårt mål om å til slutt informere adopsjonsbeslutninger. I denne forbindelse vil vi gjøre substantielle anstrengelser for å måle og rapportere andre utfall som anses som relevante av beslutningstakere og sentrale interessenter.