2型糖尿病患者において経口投与されたZE63-0302の多回投与の安全性、忍容性、薬物動態（PK）、薬力学的効果（PD）を評価する研究。

対象基準：

1. 研究関連活動の実施前に文面によるインフォームドコンセントを提供しており、研究の完全な性質と目的（可能性のあるリスクと有害事象を含む）を理解できなければならない。
2. スクリーニング時に18歳以上65歳以下（両端を含む）の成人男女。
3. スクリーニング時に少なくとも7年間の2型糖尿病の診断がある。
4. スクリーニング前少なくとも3ヶ月間、安定した、最適な、または最大耐容用量の3種類までの抗糖尿病薬（インスリンを除く）による治療を受けており、研究期間中の用量変更が予定されていないこと。
5. スクリーニング時のHbA1cが7.5%以上9.5%以下であること。
6. スクリーニング時のBMIが22.5以上38.5 kg/m2以下であり、スクリーニング前3ヶ月以内の体重が安定（±5%）していること。

7. 女性ボランティア：

   1. 妊娠可能でない状態、すなわち、スクリーニング訪問の少なくとも6週間前に手術的に不妊化されている（子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術）、または閉経後（閉経後は、代替となる医学的原因なしに12ヶ月間月経がなく、地域の検査ガイドラインに従って閉経後状態と一致する卵胞刺激ホルモン[FSH]レベルがあると定義される）でなければならない、または
   2. 妊娠可能な場合は、以下を満たさなければならない：

   i. スクリーニング時及び1日目に妊娠検査が陰性であること。ii. インフォームドコンセント文書（ICF）に署名した時から研究薬最終投与後少なくとも33日まで、妊娠を試みたり卵子を提供したりしないことに同意すること。

   iii. 同性関係のみであるか、確固たる生活習慣として禁欲していない場合、スクリーニングの1ヶ月前から研究薬最終投与後少なくとも33日まで、適切な避妊（男性パートナーによるコンドームの使用と併せて、効果的な避妊法の使用と定義される）を使用することに同意すること。

8. 男性ボランティア：

   1. ICFに署名した時から研究薬最終投与後少なくとも93日まで、精子を提供しないことに同意しなければならない。
   2. 妊娠可能な女性パートナーとの性交渉を行う場合、ICFに署名した時から研究薬最終投与後少なくとも93日まで、適切な避妊（コンドームの使用と併せて、効果的な避妊法の使用と定義される）を使用することに同意しなければならない。
   3. 妊娠可能でない女性パートナーまたは同性パートナーとの性交渉を行う場合、ICFに署名した時から研究薬最終投与後少なくとも3日まで、コンドームを使用することに同意しなければならない。
9. 研究者（または代行者）が判断する、採血に適した静脈アクセスがあること。
10. すべての研究評価（SMPGの実施及び研究日誌の記録を含む）に従事し、プロトコールスケジュールと制限を遵守する意思と能力があること。

除外基準：

1. 2型糖尿病以外の糖尿病（例：1型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病、単一遺伝子性糖尿病、妊娠糖尿病）の診断、またはスクリーニング時に以下少なくとも1つを満たす：

   1. 空腹時Cペプチド＜0.8 ng/mL
   2. 空腹時インスリン＞50 µIU/mL
2. スクリーニング前3ヶ月以内またはスクリーニング期間中のインスリン治療。
3. スクリーニング前3ヶ月以内の重度の低血糖（回復のために他者の援助を必要とする神経糖減少症状の発現と定義される）、低血糖無自覚症、糖尿病性ケトアシドーシス、または非ケトン性高浸透圧性昏睡。
4. 減量薬剤（セクション21.2）または食事（低カロリー食）の使用。ただし、食事または減量治療（処方薬、漢方薬、市販薬、その他）がスクリーニング前少なくとも3ヶ月間に中止され、参加者がスクリーニング前3ヶ月以内に安定した（±5%）体重である場合は除く。

5. スクリーニング前3ヶ月以内またはスクリーニング期間中、連続2週間以上、1日あたり10mgを超えるプレドニゾンまたは同等量の慢性全身的コルチコステロイド使用。

   注：局所、吸入、眼、鼻、またはその他の非全身的コルチコステロイドの使用は許容される。

6. スクリーニング前3ヶ月以内の肝毒性薬剤（例：スタチン）、胃酸抑制薬、チトクロムP450系を介して代謝される薬剤（例：P-gp阻害剤、抗真菌剤[ケトコナゾール、イトラコナゾール]、マクロライド系抗菌薬[エリスロマイシン、クラリスロマイシン]、カルシウム拮抗剤[ベラパミル、ジルチアゼム]、または薬物相互作用の可能性がある薬剤）の使用。
7. 多発性内分泌腫瘍症1型の個人歴または家族歴（一等親）。
8. 急性または慢性膵炎または膵臓切除術の既往または現在。

9. 肝硬変、肝移植、または以下のものを含むがこれに限定されないその他の肝疾患の既往または現在：アルコール性肝疾患、自己免疫性またはウイルス性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、薬物性肝障害、Wilson病、臨床的に有意な鉄過剰、または治療を必要とするα-1-アンチトリプシン欠乏症。

   注：研究者（または代行者）が判断する、門脈圧亢進症または肝硬変がなく、許容可能な肝機能検査結果を示す代謝機能障害関連肝疾患/代謝機能障害関連脂肪性肝炎は除外対象とならない。

10. 研究者（または代行者）が判断する、研究データの解釈に影響を与える可能性のある、重要な炎症性腸疾患、胃不全麻痺、またはその他の重度の消化管疾患または手術（減量手術及び処置を含む）。

    注：研究者（または代行者）が判断する、虫垂切除術、ヘルニア修復術、胆嚢摘出術、および同様の状態は除外対象とならない。

11. スクリーニング前3ヶ月以内またはスクリーニング期間中に以下の事象または状態のいずれか：不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈バイパス移植術または経皮的冠動脈形成術による入院、一過性脳虚血発作または有意な脳血管疾患、または症候性心不全（ニューヨーク心機能分類III度またはIV度）。
12. スクリーニング心電図におけるFridericia法補正QT間隔（QTcF）の平均が男性＞450ミリ秒、女性＞470ミリ秒、または研究者（または代行者）が評価する不安定、制御不能、または生命を脅かす不整脈または心ブロック。
13. 未治療または不安定な高血圧。10分間の仰臥位安静後の収縮期血圧≧160 mmHgまたは拡張期血圧≧100 mmHgと定義され、スクリーニング時の繰り返し測定で確認される。この閾値を超える血圧の個人は、降圧薬の開始および/または調整を受け、再スクリーニングされる場合がある。
14. 過去5年以内の悪性疾患の既往（根治的治療が行われた皮膚の扁平上皮癌または基底細胞癌、および子宮頸部上皮内癌を除く）。
15. 研究者（または代行者）が判断する、ヘモグロビン症（例：鎌状赤血球貧血、サラセミアメジャー、鉄芽球性貧血）またはその他の臨床的に重要な血液異常（例：白血球減少症、血小板減少症）の既往または現在。
16. 研究者（または代行者）が臨床的に関連すると判断する、スクリーニング前過去3ヶ月以内の臨床的に有意な心血管、肺、肝、腎、血液、胃腸、内分泌、免疫、皮膚、精神、または神経疾患/障害（急性疾患を含む）の既往または存在。

17. スクリーニング時に以下の検査異常のいずれか：

    1. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ≧基準範囲上限（ULN）の1.5倍
    2. アラニンアミノトランスフェラーゼ≧ULNの1.5倍
    3. アルカリホスファターゼ（ALP）≧ULNの1.5倍
    4. 総ビリルビン≧ULNの1.5倍（直接（抱合）ビリルビン≦ULNの場合、除外対象とならないGilbert症候群を除く）
    5. ヘモグロビン＜11.5 g/dL（115 g/L）（男性）、＜10.5 g/dL（105 g/L）（女性）
    6. 慢性腎臓病疫学共同研究式で定義される推算糸球体濾過量≦60 mL/分/1.73 m2
    7. スクリーニング時の空腹時トリグリセリド＞400 mg/dL 注：この基準に基づきスクリーニング不合格となった個人は、研究者（または代行者）による空腹状態の確認を受け、トリグリセリド降下薬の調整とスクリーニング期間中の再検査が行われる場合がある。
    8. リパーゼおよび/またはアミラーゼ≧ULNの1.5倍
    9. 甲状腺刺激ホルモン＞6 mIU/L 注：除外対象となる肝機能検査結果を除き、除外結果が誤って得られたまたは一過性であるという合理的な確信がある場合、研究者（または代行者）の裁量により、検査異常はスクリーニング期間中に1回再検査できる。
18. スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎表面抗原（HBsAg）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）抗体の陽性検査結果またはその既往。

19. 研究者（または代行者）が判断する、過去3年以内のアルコールまたは薬物乱用の既知または疑いのある既往。

    注：スクリーニング前少なくとも12ヶ月間安定したメタドンまたはブプレノルフィン維持治療を受けている個人は研究に参加できる場合がある。

20. スクリーニング前1年以内に連続3ヶ月以上、男性＞21単位/週、女性＞14単位/週と定義される、過度の飲酒行動または有意なアルコール摂取。
21. 提案された研究治療または成分/賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症。
22. 授乳中または授乳を計画している女性。
23. 1日目の60日前以内に450mL以上の血液または血漿の提供、または450mL以上の全血喪失、または1日目の60日前以内の輸血を受け、HbA1c測定に干渉する可能性がある。
24. スクリーニング前30日以内のあらゆるワクチン接種の使用。

25. スクリーニング前30日または研究薬の5半減期（いずれか長い方）以内の、あらゆる研究薬の投与または別の介入的臨床研究（研究薬または研究機器）への参加。

    注：観察研究への参加は除外対象とならない。

26. スポンサー、CRO、または研究施設の従業員、または従業員の近親者（従業員の役割に関わらず）。
27. 追跡評価への参加不可（例：研究中の計画された大手術、仕事または家庭の理由による転居）、または研究手順に従う意思または能力に対する懸念（例：長時間OGTT研究訪問の完了不能、変動する勤務スケジュール、旅行、またはシフト勤務）。
28. 責任医師（または代行者）の意見において、個人を本研究に不適格とする、研究プロトコールの要件に完全に協力できない、またはいずれかの研究要件への不遵守の可能性がある、研究薬の評価を妨げる、個人にリスクを与える、または研究結果の解釈に影響を与える、その他の状態または既往治療。