Estudio para Evaluar la Seguridad, Tolerabilidad, Farmacocinética y Farmacodinámica de Múltiples Dosis de ZE63-0302 Administrado por Vía Oral en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2.

Criterios de inclusión:

1. Debe haber dado su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier actividad relacionada con el estudio y debe ser capaz de comprender la naturaleza y el propósito completo del estudio, incluidos los posibles riesgos y efectos adversos.
2. Hombres y mujeres adultos, de ≥18 a ≤65 años de edad (inclusive) en el momento del cribado.
3. Diagnóstico de DM2 de al menos 7 años en el momento del cribado.
4. Debe estar recibiendo tratamiento con hasta 3 agentes antidiabéticos (excepto insulina) a una dosis estable, óptima o máxima tolerada durante al menos 3 meses antes del cribado y sin cambios de dosis esperados durante el estudio.
5. Debe tener HbA1c ≥7,5% y ≤9,5% en la visita de cribado.
6. Debe tener IMC ≥ 22,5 y ≤38,5 kg/m² en la visita de cribado, con peso corporal estable (± 5%) dentro de los 3 meses anteriores al cribado.

7. Voluntarias femeninas:

   1. Deben ser de no potencial de gestación, es decir, esterilizadas quirúrgicamente (histerectomía, salpingectomía bilateral, ovariectomía bilateral) al menos 6 semanas antes de la visita de cribado o posmenopáusicas (donde posmenopáusica se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin causa médica alternativa y un nivel de hormona folículoestimulante [FSH] consistente con el estado posmenopáusico, según las directrices del laboratorio local), o
   2. Si tienen potencial de gestación, deben:

   i. Tener una prueba de embarazo negativa en la visita de cribado y en el Día 1. ii. Aceptar no intentar quedar embarazadas o donar óvulos desde la firma del formulario de consentimiento informado (FCI) hasta al menos 33 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

   iii. Aceptar usar anticoncepción adecuada (definida como el uso de preservativo por parte de la pareja masculina combinado con un método anticonceptivo altamente eficaz) desde un mes antes del cribado hasta al menos 33 días después de la última dosis del fármaco del estudio, si no está exclusivamente en una relación del mismo sexo o es abstinente como estilo de vida comprometido.

8. Voluntarios masculinos:

   1. Deben aceptar no donar esperma desde la firma del FCI hasta al menos 93 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
   2. Si mantienen relaciones sexuales con una pareja femenina que podría quedar embarazada, deben aceptar usar anticoncepción adecuada (definida como el uso de preservativo combinado con un método anticonceptivo altamente eficaz) desde la firma del FCI hasta al menos 93 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
   3. Si mantienen relaciones sexuales con una pareja femenina sin potencial de gestación o una pareja del mismo sexo, deben aceptar usar preservativo desde la firma del FCI hasta al menos 3 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
9. Tener acceso venoso adecuado para la toma de muestras de sangre, según lo determinado por el investigador (o delegado).
10. Dispuesto y capaz de cumplir con todas las evaluaciones del estudio, incluida la realización de SMPG y la cumplimentación de un diario del estudio, y adherirse al calendario y restricciones del protocolo.

Criterios de exclusión:

1. Diagnóstico de diabetes distinto de DM2 (por ejemplo, diabetes tipo 1, diabetes autoinmune latente del adulto, diabetes monogénica, diabetes gestacional) o al menos uno de los siguientes en el cribado:

   1. Péptido C en ayunas <0,8 ng/mL
   2. Insulina en ayunas >50 µUI/mL
2. Tratamiento con insulina dentro de los 3 meses anteriores o durante el cribado.
3. Hipoglucemia grave (definida como la aparición de síntomas neuroglucopénicos que requieren la asistencia de otra persona para la recuperación), hipoglucemia inadvertida, cetoacidosis diabética o estado hiperosmolar no cetósico dentro de los 3 meses del cribado.
4. Uso de agentes para la pérdida de peso (Sección 21.2) o dieta (dieta hipocalórica), a menos que la dieta o el tratamiento para la pérdida de peso (con receta, herbal, de venta libre u otro) se haya interrumpido al menos 3 meses antes del cribado y el participante haya tenido peso corporal estable (± 5%) dentro de los 3 meses anteriores al cribado.

5. Uso crónico de corticosteroides sistémicos, definido como cualquier dosis diaria >10 mg de prednisona o equivalente, durante más de 2 semanas consecutivas dentro de los 3 meses anteriores o durante el cribado.

   Nota: Se permite el uso de corticosteroides tópicos, inhalados, oculares, nasales o de otro tipo no sistémicos.

6. Cualquier uso de fármacos hepatotóxicos (por ejemplo, estatinas), medicamentos reductores del ácido gástrico, medicamentos metabolizados a través del sistema del citocromo P450 (por ejemplo, inhibidores de P-gp, agentes antifúngicos [ketoconazol, itraconazol], macrólidos [eritromicina, claritromicina], bloqueadores de los canales de calcio [verapamilo, diltiazem], o medicamentos con potencial de interacciones fármaco-fármaco) dentro de los 3 meses del cribado.
7. Antecedentes personales o familiares (familiar de primer grado) de neoplasia endocrina múltiple tipo 1.
8. Antecedentes o presencia actual de pancreatitis aguda o crónica o pancreatectomía.

9. Antecedentes o presencia actual de cirrosis hepática, trasplante de hígado o cualquier otra enfermedad hepática que incluye, pero no se limita a, lo siguiente: enfermedad hepática alcohólica, hepatitis autoinmune o viral, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, hepatotoxicidad inducida por fármacos, enfermedad de Wilson, sobrecarga de hierro clínicamente significativa o deficiencia de alfa-1-antitripsina que requiera tratamiento.

   Nota: La enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica/esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica sin hipertensión portal o cirrosis y con resultados aceptables de pruebas de función hepática, según lo determinado por el investigador (o delegado), no es excluyente.

10. Enfermedad inflamatoria intestinal significativa, gastroparesia u otra enfermedad o cirugía grave que afecte al tracto gastrointestinal (incluida la cirugía y procedimientos reductores de peso) que podría afectar la interpretación de los datos del estudio, según lo determinado por el Investigador (o delegado).

    Nota: La apendicectomía, reparación de hernia, colecistectomía y afecciones similares, según lo determinado por el investigador (o delegado), no son excluyentes.

11. Cualquiera de los siguientes eventos o condiciones dentro de los 3 meses anteriores o durante el cribado: hospitalización por angina inestable, infarto de miocardio, injerto de derivación de la arteria coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea, ataque isquémico transitorio o enfermedad cerebrovascular significativa, o insuficiencia cardíaca sintomática (Clase III o IV de la Asociación Cardiológica de Nueva York).
12. Intervalo QT corregido medio utilizando el método de Fridericia (QTcF) >450 mseg para hombres y >470 mseg para mujeres en el ECG de cribado; o arritmia o bloqueo cardíaco inestable, no controlado o potencialmente mortal, según lo evaluado por el investigador (o delegado).
13. Hipertensión no tratada o inestable, definida como presión arterial sistólica ≥160 mm Hg o presión arterial diastólica ≥100 mm Hg después de 10 minutos de reposo en decúbito supino y confirmada por medición repetida en el cribado. Los individuos con presión arterial por encima de este umbral pueden iniciar y/o ajustar medicación para reducir la presión arterial y ser reevaluados.
14. Antecedentes de enfermedad maligna en los últimos 5 años (excluye carcinoma de células escamosas o carcinoma de células basales de la piel extirpados quirúrgicamente y cáncer cervical in situ que hayan sido tratados con terapia potencialmente curativa).
15. Antecedentes o presencia actual de hemoglobinopatía (por ejemplo, anemia de células falciformes, talasemia mayor, anemia sideroblástica) o cualquier otra anomalía hematológica clínicamente importante (por ejemplo, leucopenia, trombocitopenia) según el criterio del investigador (o delegado).
16. Antecedentes o presencia de enfermedad/trastorno cardiovascular, pulmonar, hepático, renal, hematológico, gastrointestinal, endocrino, inmunológico, dermatológico, psiquiátrico o neurológico clínicamente significativo, incluida cualquier enfermedad aguda, dentro de los últimos 3 meses del cribado, según lo determinado por el investigador (o delegado) como clínicamente relevante.

17. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio en el cribado:

    1. Aspartato aminotransferasa ≥1,5 × límite superior del rango normal (LSN)
    2. Alanina aminotransferasa ≥1,5 × LSN
    3. Fosfatasa alcalina (FA) ≥1,5 × LSN
    4. Bilirrubina total ≥1,5 × LSN (excepto para el síndrome de Gilbert, que no es excluyente, siempre que la bilirrubina directa (conjugada) sea ≤ LSN)
    5. Hemoglobina <11,5 g/dL (115 g/L) para hombres y <10,5 g/dL (105 g/L) para mujeres
    6. Tasa de filtración glomerular estimada ≤60 mL/minuto/1,73 m² según la definición de la fórmula de Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica
    7. Triglicéridos en ayunas >400 mg/dL en el cribado Nota: Los individuos que fallen el cribado basándose en este criterio deben tener su estado de ayuno verificado por el investigador (o delegado) y pueden tener ajustada la medicación para reducir triglicéridos y ser reevaluados durante la ventana de cribado.
    8. Lipasa y/o amilasa ≥1,5 × LSN
    9. Hormona estimulante de la tiroides >6 mUI/L Nota: Las anomalías de laboratorio (excepto cualquier resultado excluyente de la prueba de función hepática) pueden repetirse una vez durante la ventana de cribado a discreción del investigador (o delegado), si existe una creencia razonable de que el resultado excluyente se obtuvo por error o es transitorio.
18. Antecedentes o resultados positivos de la prueba para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) en la visita de cribado.

19. Antecedentes conocidos o sospechados de abuso de alcohol o drogas dentro de los últimos 3 años según el criterio del investigador (o delegado).

    Nota: Los individuos en tratamiento de mantenimiento estable con metadona o buprenorfina durante al menos 12 meses antes del cribado pueden ser incluidos en el estudio.

20. Comportamiento de consumo excesivo de alcohol o consumo significativo de alcohol, definido como consumo de >21 unidades/semana si es hombre y >14 unidades/semana si es mujer durante un período de más de 3 meses consecutivos dentro del año anterior al cribado.
21. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los tratamientos de estudio propuestos o ingredientes/excipientes.
22. Mujeres que están amamantando o planean amamantar.
23. Donación de sangre o plasma de ≥450 mL o pérdida de sangre total de ≥450 mL dentro de los 60 días anteriores al Día 1, o recepción de una transfusión de sangre dentro de los 60 días del Día 1, que pueda interferir con la determinación de HbA1c.
24. Uso de cualquier vacuna dentro de los 30 días anteriores al cribado.

25. Administración de cualquier fármaco en investigación o participación en otro estudio clínico intervencional de un fármaco en investigación o dispositivo en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias del fármaco en investigación (lo que sea más largo) antes del cribado.

    Nota: La participación en un estudio de investigación observacional no es excluyente.

26. Individuos que sean empleados, o parientes cercanos de un empleado, del Promotor, CRO o del sitio del estudio, independientemente del rol del empleado.
27. No disponibilidad para las evaluaciones de seguimiento (por ejemplo, cirugía mayor planificada durante el estudio, reubicación por trabajo o razones familiares) o preocupación por la voluntad o capacidad de seguir los procedimientos del estudio (por ejemplo, incapacidad para completar las visitas de estudio de PTGO larga, horario de trabajo variable, viajes o trabajo por turnos)
28. Cualquier otra condición o terapia previa que, en opinión del IP (o delegado), haría al individuo no apto para este estudio, incluida la incapacidad de cooperar plenamente con los requisitos del protocolo del estudio o la probabilidad de incumplimiento de cualquier requisito del estudio, o interferiría con la evaluación del fármaco del estudio, pondría al individuo en riesgo o afectaría la interpretación de los resultados del estudio.