Studie zur Bewertung von Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik multipler Dosen von oral verabreichtem ZE63-0302 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.

Einschlusskriterien:

1. Muss vor Durchführung studienbezogener Aktivitäten eine schriftliche Einwilligungserklärung abgegeben haben und in der Lage sein, die volle Art und den Zweck der Studie, einschließlich möglicher Risiken und Nebenwirkungen, zu verstehen.
2. Erwachsene Männer und Frauen, ≥18 bis ≤65 Jahre alt (inklusive) beim Screening.
3. Diagnose von T2DM seit mindestens 7 Jahren zum Zeitpunkt des Screenings.
4. Muss mit bis zu 3 Antidiabetika (außer Insulin) in einer stabilen, optimalen oder maximal tolerierten Dosis seit mindestens 3 Monaten vor dem Screening behandelt werden und es werden keine Dosisänderungen während der Studie erwartet.
5. Muss einen HbA1c-Wert von ≥7,5 % und ≤9,5 % beim Screening-Besuch aufweisen.
6. Muss einen BMI von ≥22,5 und ≤38,5 kg/m² beim Screening-Besuch haben, mit stabilem (±5 %) Körpergewicht in den letzten 3 Monaten vor dem Screening.

7. Weibliche Probanden:

   1. Müssen nicht gebärfähig sein, d.h. chirurgisch sterilisiert (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie) mindestens 6 Wochen vor dem Screening-Besuch oder postmenopausal (wobei postmenopausal definiert ist als keine Menstruation seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache und einem follikelstimulierenden Hormon [FSH]-Spiegel, der mit dem postmenopausalen Status übereinstimmt, gemäß lokalen Laborrichtlinien), oder
   2. Wenn gebärfähig, müssen:

   i. Einen negativen Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch und an Tag 1 haben. ii. Zustimmen, nicht zu versuchen, schwanger zu werden oder Eizellen zu spenden, von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) bis mindestens 33 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

   iii. Zustimmen, angemessene Verhütung zu verwenden (definiert als Verwendung eines Kondoms durch den männlichen Partner kombiniert mit einer hochwirksamen Verhütungsmethode) von einem Monat vor dem Screening bis mindestens 33 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, wenn nicht ausschließlich in einer gleichgeschlechtlichen Beziehung oder enthaltsam als feste Lebensweise.

8. Männliche Probanden:

   1. Müssen zustimmen, von der Unterzeichnung der ICF bis mindestens 93 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
   2. Wenn Geschlechtsverkehr mit einer weiblichen Partnerin, die schwanger werden könnte, ausgeübt wird, muss zugestimmt werden, angemessene Verhütung zu verwenden (definiert als Verwendung eines Kondoms kombiniert mit einer hochwirksamen Verhütungsmethode) von der Unterzeichnung der ICF bis mindestens 93 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
   3. Wenn Geschlechtsverkehr mit einer weiblichen Partnerin, die nicht gebärfähig ist, oder einem gleichgeschlechtlichen Partner ausgeübt wird, muss zugestimmt werden, von der Unterzeichnung der ICF bis mindestens 3 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Kondom zu verwenden.
9. Muss über einen geeigneten venösen Zugang für Blutentnahmen verfügen, wie vom Prüfarzt (oder Beauftragten) festgelegt.
10. Bereit und in der Lage, alle Studienbewertungen durchzuführen, einschließlich der Durchführung von SMPG und dem Führen eines Studientagebuchs, und sich an den Studienplan und die Einschränkungen zu halten.

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose von Diabetes anderer Art als T2DM (z.B. Typ-1-Diabetes, latenter autoimmuner Diabetes bei Erwachsenen, monogener Diabetes, Schwangerschaftsdiabetes) oder mindestens eines der folgenden Kriterien beim Screening:

   1. Nüchtern-C-Peptid <0,8 ng/mL
   2. Nüchtern-Insulin >50 µIU/mL
2. Behandlung mit Insulin innerhalb von 3 Monaten vor oder während des Screenings.
3. Schwere Hypoglykämie (definiert als das Auftreten neuroglykopenischer Symptome, die die Hilfe einer anderen Person zur Erholung erfordern), Hypoglykämie-Unwahrnehmbarkeit, diabetische Ketoazidose oder nicht-ketotischer hyperosmolärer Zustand innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
4. Verwendung von Gewichtsreduktionsmitteln (Abschnitt 21.2) oder Diät (hypokalorische Diät), es sei denn, die Diät oder Gewichtsreduktionsbehandlung (Verschreibung, pflanzlich, rezeptfrei oder andere) wurde mindestens 3 Monate vor dem Screening beendet und der Teilnehmer hatte in den letzten 3 Monaten vor dem Screening ein stabiles (±5 %) Körpergewicht.

5. Chronische systemische Kortikosteroidanwendung, definiert als eine tägliche Dosis >10 mg Prednison oder Äquivalent, für mehr als 2 aufeinanderfolgende Wochen innerhalb von 3 Monaten vor oder während des Screenings.

   Hinweis: Topische, inhalative, okuläre, nasale oder andere nicht-systemische Kortikosteroidanwendung ist erlaubt.

6. Jegliche Verwendung von hepatotoxischen Medikamenten (z.B. Statine), magensäurereduzierenden Medikamenten, Medikamenten, die über das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden (z.B. P-gp-Inhibitoren, Antimykotika [Ketoconazol, Itraconazol], Makrolide [Erythromycin, Clarithromycin], Kalziumkanalblocker [Verapamil, Diltiazem] oder Medikamente mit Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
7. Persönliche oder familiäre Vorgeschichte (Verwandte ersten Grades) von multipler endokriner Neoplasie Typ 1.
8. Vorgeschichte von oder aktuell akuter oder chronischer Pankreatitis oder Pankreatektomie.

9. Vorgeschichte von oder aktuell Leberzirrhose, Lebertransplantation oder einer anderen Lebererkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: alkoholische Lebererkrankung, autoimmune oder virale Hepatitis, primäre biliäre Cholangitis, primär sklerosierende Cholangitis, arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität, Wilson-Krankheit, klinisch signifikante Eisenüberladung oder Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, der eine Behandlung erfordert.

   Hinweis: Metabolisch assoziierte Lebererkrankung/metabolisch assoziierte Steatohepatitis ohne portale Hypertonie oder Zirrhose und mit akzeptablen Leberfunktionstestergebnissen, wie vom Prüfarzt (oder Beauftragten) festgelegt, ist nicht ausschließend.

10. Signifikante entzündliche Darmerkrankung, Gastroparese oder andere schwere Erkrankungen oder Operationen, die den Magen-Darm-Trakt betreffen (einschließlich gewichtsreduzierender Operationen und Eingriffe), die die Interpretation der Studiendaten beeinflussen könnten, wie vom Prüfarzt (oder Beauftragten) festgelegt.

    Hinweis: Appendektomie, Hernienreparatur, Cholezystektomie und ähnliche Zustände, wie vom Prüfarzt (oder Beauftragten) festgelegt, sind nicht ausschließend.

11. Eines der folgenden Ereignisse oder Zustände innerhalb von 3 Monaten vor oder während des Screenings: Hospitalisierung aufgrund von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass-Transplantation oder perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, transitorische ischämische Attacke oder signifikante zerebrovaskuläre Erkrankung oder symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV).
12. Mittleres, nach der Fridericia-Methode korrigiertes QT-Intervall (QTcF) >450 msec für Männer und >470 msec für Frauen im Screening-EKG; oder instabile, unkontrollierte oder lebensbedrohliche Arrhythmie oder Herzblock, wie vom Prüfarzt (oder Beauftragten) beurteilt.
13. Unbehandelte oder instabile Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck ≥160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck ≥100 mm Hg nach 10 Minuten Liegeruhe und durch wiederholte Messung beim Screening bestätigt. Personen mit Blutdruck über diesem Schwellenwert können blutdrucksenkende Medikamente beginnen und/oder anpassen und erneut gescreent werden.
14. Jede Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen in den letzten 5 Jahren (ausgenommen chirurgisch entfernte Plattenepithel- oder Basalzellkarzinome der Haut und Cervixkarzinom in situ, die mit potenziell kurativer Therapie behandelt wurden).
15. Vorgeschichte von oder aktuell Hämoglobinopathie (z.B. Sichelzellenanämie, Thalassämia major, sideroblastische Anämie) oder andere klinisch bedeutsame hämatologische Anomalien (z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie), wie vom Prüfarzt (oder Beauftragten) beurteilt.
16. Vorgeschichte oder Vorliegen klinisch signifikanter kardiovaskulärer, pulmonaler, hepatischer, renaler, hämatologischer, gastrointestinaler, endokriner, immunologischer, dermatologischer, psychiatrischer oder neurologischer Erkrankungen/Störungen, einschließlich akuter Erkrankungen, innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening, die vom Prüfarzt (oder Beauftragten) als klinisch relevant eingestuft werden.

17. Eine der folgenden Laboranomalien beim Screening:

    1. Aspartat-Aminotransferase ≥1,5 × oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN)
    2. Alanin-Aminotransferase ≥1,5 × ULN
    3. Alkalische Phosphatase (ALP) ≥1,5 × ULN
    4. Gesamtbilirubin ≥1,5 × ULN (außer beim Gilbert-Syndrom, das nicht ausschließend ist, sofern direktes (konjugiertes) Bilirubin ≤ ULN ist)
    5. Hämoglobin <11,5 g/dL (115 g/L) für Männer und <10,5 g/dL (105 g/L) für Frauen
    6. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≤60 mL/Minute/1,73 m², definiert durch die Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-Formel
    7. Nüchtern-Triglyceride >400 mg/dL beim Screening Hinweis: Personen, die aufgrund dieses Kriteriums beim Screening ausscheiden, müssen ihren Nüchternstatus vom Prüfarzt (oder Beauftragten) überprüfen lassen und können Triglycerid-senkende Medikamente anpassen und während des Screening-Zeitraums erneut getestet werden.
    8. Lipase und/oder Amylase ≥1,5 × ULN
    9. Thyroid-stimulierendes Hormon >6 mIU/L Hinweis: Laboranomalien (außer ausschließende Leberfunktionstestergebnisse) können während des Screening-Zeitraums einmal auf Ermessen des Prüfarztes (oder Beauftragten) wiederholt werden, wenn begründeter Anlass zur Annahme besteht, dass das ausschließende Ergebnis fehlerhaft oder vorübergehend war.
18. Eine Vorgeschichte von oder positive Testergebnisse für Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis C-Virus (HCV)-Antikörper beim Screening-Besuch.

19. Bekannte oder vermutete Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 3 Jahre, wie vom Prüfarzt (oder Beauftragten) beurteilt.

    Hinweis: Personen, die seit mindestens 12 Monaten vor dem Screening in stabiler Methadon- oder Buprenorphin-Erhaltungstherapie sind, können in die Studie eingeschlossen werden.

20. Rauschtrinken oder signifikanter Alkoholkonsum, definiert als Konsum von >21 Einheiten/Woche bei Männern und >14 Einheiten/Woche bei Frauen über einen Zeitraum von mehr als 3 aufeinanderfolgenden Monaten innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
21. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der vorgeschlagenen Studienmedikamente oder Inhaltsstoffe/Hilfsstoffe.
22. Frauen, die stillen oder stillen planen.
23. Spende von Blut oder Plasma von ≥450 mL oder Verlust von Vollblut von ≥450 mL innerhalb von 60 Tagen vor Tag 1, oder Erhalt einer Bluttransfusion innerhalb von 60 Tagen vor Tag 1, die die HbA1c-Bestimmung beeinträchtigen könnte.
24. Verwendung von Impfungen innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.

25. Verabreichung eines investigativen Arzneimittels oder Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie mit einem investigativen Arzneimittel oder investigativen Gerät innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des investigativen Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) vor dem Screening.

    Hinweis: Teilnahme an einer Beobachtungsstudie ist nicht ausschließend.

26. Personen, die Mitarbeiter oder nahe Verwandte eines Mitarbeiters des Sponsors, CRO oder der Studienstelle sind, unabhängig von der Rolle des Mitarbeiters.
27. Nichtverfügbarkeit für Folgeuntersuchungen (z.B. geplante größere Operation während der Studie, Umzug aus beruflichen oder familiären Gründen) oder Bedenken hinsichtlich der Bereitschaft oder Fähigkeit, die Studienverfahren zu befolgen (z.B. Unfähigkeit, lange OGTT-Studienbesuche abzuschließen, variable Arbeitszeiten, Reisen oder Schichtarbeit)
28. Jeglicher andere Zustand oder frühere Therapie, die nach Meinung des Hauptprüfarztes (oder Beauftragten) die Person für diese Studie ungeeignet machen würde, einschließlich Unfähigkeit, vollständig mit den Anforderungen des Studienprotokolls zusammenzuarbeiten oder Wahrscheinlichkeit der Nichteinhaltung von Studienanforderungen, oder die die Auswertung des Studienmedikaments beeinträchtigen, die Person gefährden oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen würden.