Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики многократных доз препарата ZE63-0302 при пероральном введении у пациентов с СД2.

Критерии включения:

1. Должен предоставить письменное информированное согласие до выполнения любых связанных с исследованием мероприятий и должен понимать полный характер и цель исследования, включая возможные риски и неблагоприятные эффекты.
2. Взрослые мужчины и женщины в возрасте от ≥18 до ≤65 лет (включительно) на момент скрининга.
3. Диагноз СД2 (сахарный диабет 2 типа) продолжительностью не менее 7 лет на момент скрининга.
4. Должен получать лечение до 3 противодиабетическими препаратами (кроме инсулина) в стабильной, оптимальной или максимально переносимой дозе в течение как минимум 3 месяцев до скрининга, и без ожидаемых изменений дозы в ходе исследования.
5. Должен иметь уровень HbA1c ≥7,5% и ≤9,5% на визите скрининга.
6. Должен иметь ИМТ ≥22,5 и ≤38,5 кг/м² на визите скрининга, со стабильным (±5%) весом тела в течение предшествующих 3 месяцев до скрининга.

7. Женщины-добровольцы:

   1. Должны быть неспособны к деторождению, т.е. хирургически стерилизованы (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия) не менее чем за 6 недель до визита скрининга или в постменопаузе (где постменопауза определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины и уровень фолликулостимулирующего гормона [ФСГ], соответствующий постменопаузальному статусу, согласно местным лабораторным рекомендациям), или
   2. Если способны к деторождению, должны:

   i. Иметь отрицательный тест на беременность на визите скрининга и в День 1. ii. Согласиться не пытаться забеременеть и не сдавать яйцеклетки с момента подписания информированного согласия (ИС) до как минимум 33 дней после последнего приема исследуемого препарата.

   iii. Согласиться использовать адекватную контрацепцию (определяемую как использование презерватива партнером-мужчиной в сочетании с использованием высокоэффективного метода контрацепции) с одного месяца до скрининга до как минимум 33 дней после последнего приема исследуемого препарата, если не находятся исключительно в однополых отношениях или не практикуют воздержание как осознанный образ жизни.

8. Мужчины-добровольцы:

   1. Должны согласиться не сдавать сперму с момента подписания ИС до как минимум 93 дней после последнего приема исследуемого препарата.
   2. При вступлении в половой контакт с партнершей-женщиной, способной забеременеть, должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (определяемую как использование презерватива в сочетании с использованием высокоэффективного метода контрацепции) с момента подписания ИС до как минимум 93 дней после последнего приема исследуемого препарата.
   3. При вступлении в половой контакт с партнершей-женщиной, неспособной к деторождению, или с однополым партнером, должны согласиться использовать презерватив с момента подписания ИС до как минимум 3 дней после последнего приема исследуемого препарата.
9. Иметь подходящий венозный доступ для забора крови, по определению исследователя (или уполномоченного лица).
10. Готовы и способны соблюдать все оценки исследования, включая проведение СМГК (самоконтроль уровня глюкозы в крови) и ведение дневника исследования, и придерживаться графика и ограничений протокола.

Критерии исключения:

1. Диагноз диабета, отличного от СД2 (например, диабет 1 типа, латентный аутоиммунный диабет у взрослых, моногенный диабет, гестационный диабет) или наличие по крайней мере одного из следующих на скрининге:

   1. С-пептид натощак <0,8 нг/мл
   2. Инсулин натощак >50 мкЕд/мл
2. Лечение инсулином в течение 3 месяцев до или во время скрининга.
3. Тяжелая гипогликемия (определяемая как возникновение нейрогликопенических симптомов, требующих помощи другого лица для восстановления), неосознаваемая гипогликемия, диабетический кетоацидоз или некетотическое гиперосмолярное состояние в течение 3 месяцев до скрининга.
4. Использование средств для снижения веса (Раздел 21.2) или диеты (гипокалорийная диета), если только диета или лечение для снижения веса (рецептурные, растительные, безрецептурные или другие) не были прекращены как минимум за 3 месяца до скрининга, и у участника был стабильный (±5%) вес тела в течение предшествующих 3 месяцев до скрининга.

5. Хроническое системное применение кортикостероидов, определяемое как любая суточная доза >10 мг преднизона или эквивалента, в течение более 2 последовательных недель в течение 3 месяцев до или во время скрининга.

   Примечание: Разрешается местное, ингаляционное, глазное, назальное или другое несистемное применение кортикостероидов.

6. Любое использование гепатотоксичных препаратов (например, статинов), препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, препаратов, метаболизируемых через систему цитохрома P450 (например, ингибиторы P-gp, противогрибковые средства [кетоконазол, итраконазол], макролиды [эритромицин, кларитромицин], блокаторы кальциевых каналов [верапамил, дилтиазем] или препараты с потенциалом лекарственного взаимодействия) в течение 3 месяцев до скрининга.
7. Личный или семейный анамнез (родственники первой степени родства) множественной эндокринной неоплазии 1 типа.
8. Анамнез или наличие острого или хронического панкреатита или панкреатэктомии.

9. Анамнез или наличие цирроза печени, трансплантации печени или любого другого заболевания печени, включая, но не ограничиваясь: алкогольную болезнь печени, аутоиммунный или вирусный гепатит, первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, лекарственное поражение печени, болезнь Вильсона, клинически значимую перегрузку железом или дефицит альфа-1-антитрипсина, требующий лечения.

   Примечание: Метаболически ассоциированная болезнь печени/метаболически ассоциированный стеатогепатит без портальной гипертензии или цирроза и с приемлемыми результатами функциональных проб печени, по определению исследователя (или уполномоченного лица), не являются исключающими.

10. Значительное воспалительное заболевание кишечника, гастропарез или другие тяжелые заболевания или операции, затрагивающие желудочно-кишечный тракт (включая операции и процедуры по снижению веса), которые могут повлиять на интерпретацию данных исследования, по определению Исследователя (или уполномоченного лица).

    Примечание: Аппендэктомия, герниопластика, холецистэктомия и аналогичные состояния, по определению исследователя (или уполномоченного лица), не являются исключающими.

11. Любое из следующих событий или состояний в течение 3 месяцев до или во время скрининга: госпитализация из-за нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, аортокоронарного шунтирования или чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, транзиторной ишемической атаки или значительного цереброваскулярного заболевания, или симптоматической сердечной недостаточности (III или IV класс по Нью-Йоркской классификации).
12. Средний интервал QT, скорректированный по методу Фридериции (QTcF) >450 мсек для мужчин и >470 мсек для женщин на скрининговой ЭКГ; или нестабильная, неконтролируемая или угрожающая жизни аритмия или блокада сердца, по оценке исследователя (или уполномоченного лица).
13. Нелеченая или нестабильная артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. после 10 минут отдыха в положении лежа и подтвержденная повторным измерением на скрининге. Лица с артериальным давлением выше этого порога могут начать и/или скорректировать прием гипотензивных препаратов и пройти повторный скрининг.
14. Любой анамнез злокачественного заболевания в последние 5 лет (исключает хирургически удаленные плоскоклеточный или базальноклеточный рак кожи и рак шейки матки in situ, которые были вылечены потенциально излечивающей терапией).
15. Анамнез или наличие гемоглобинопатии (например, серповидноклеточная анемия, большая талассемия, сидеробластная анемия) или любой другой клинически значимой гематологической аномалии (например, лейкопения, тромбоцитопения) по мнению исследователя (или уполномоченного лица).
16. Анамнез или наличие клинически значимых сердечно-сосудистых, легочных, печеночных, почечных, гематологических, желудочно-кишечных, эндокринных, иммунологических, дерматологических, психиатрических или неврологических заболеваний/расстройств, включая любые острые заболевания, в течение последних 3 месяцев до скрининга, которые, по определению исследователя (или уполномоченного лица), являются клинически значимыми.

17. Любые из следующих лабораторных отклонений на скрининге:

    1. Аспартатаминотрансфераза ≥1,5 × верхней границы нормы (ВГН)
    2. Аланинаминотрансфераза ≥1,5 × ВГН
    3. Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≥1,5 × ВГН
    4. Общий билирубин ≥1,5 × ВГН (за исключением синдрома Жильбера, который не является исключающим, при условии, что прямой (конъюгированный) билирубин ≤ ВГН)
    5. Гемоглобин <11,5 г/дл (115 г/л) для мужчин и <10,5 г/дл (105 г/л) для женщин
    6. Расчетная скорость клубочковой фильтрации ≤60 мл/мин/1,73 м², определяемая по формуле Collaboration по эпидемиологии хронической болезни почек
    7. Триглицериды натощак >400 мг/дл на скрининге Примечание: Лица, не прошедшие скрининг по этому критерию, должны иметь свой статус натощак проверенным исследователем (или уполномоченным лицом) и могут иметь скорректированные препараты для снижения триглицеридов и быть повторно обследованы в течение окна скрининга.
    8. Липаза и/или амилаза ≥1,5 × ВГН
    9. Тиреотропный гормон >6 мМЕ/л Примечание: Лабораторные отклонения (за исключением любых исключающих результатов функциональных проб печени) могут быть повторены один раз в течение окна скрининга по усмотрению исследователя (или уполномоченного лица), если есть разумное предположение, что исключающий результат был получен по ошибке или является преходящим.
18. Анамнез или положительные результаты тестов на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или антитела к вирусу гепатита C (HCV) на визите скрининга.

19. Известный или предполагаемый анамнез злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение последних 3 лет по мнению исследователя (или уполномоченного лица).

    Примечание: Лица, находящиеся на стабильной поддерживающей терапии метадоном или бупренорфином в течение как минимум 12 месяцев до скрининга, могут быть включены в исследование.

20. Эпизодическое употребление алкоголя в больших количествах или значительное потребление алкоголя, определяемое как потребление >21 единиц/неделю для мужчин и >14 единиц/неделю для женщин в течение более 3 последовательных месяцев в течение 1 года до скрининга.
21. Известная гиперчувствительность к любым предлагаемым исследуемым методам лечения или ингредиентам/вспомогательным веществам.
22. Женщины, которые кормят грудью или планируют кормить грудью.
23. Сдача крови или плазмы ≥450 мл или потеря цельной крови ≥450 мл в течение 60 дней до Дня 1, или переливание крови в течение 60 дней до Дня 1, что может повлиять на определение HbA1c.
24. Использование любых вакцин в течение 30 дней до скрининга.

25. Введение любого исследуемого препарата или участие в другом интервенционном клиническом исследовании исследуемого препарата или устройства в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше) до скрининга.

    Примечание: Участие в обсервационном исследовании не является исключающим.

26. Лица, являющиеся сотрудниками или близкими родственниками сотрудника Спонсора, CRO (контрактной исследовательской организации) или исследовательского центра, независимо от роли сотрудника.
27. Недоступность для контрольных оценок (например, запланированная крупная операция во время исследования, переезд по работе или семейным обстоятельствам) или опасения относительно готовности или способности следовать процедурам исследования (например, неспособность завершить длительные визиты ПГТТ (пероральный глюкозотолерантный тест), переменный график работы, поездки или сменная работа).
28. Любое другое состояние или предшествующая терапия, которые, по мнению Главного исследователя (или уполномоченного лица), делают индивидуума непригодным для данного исследования, включая неспособность полностью сотрудничать с требованиями протокола исследования или вероятность несоблюдения любых требований исследования, или которые будут мешать оценке исследуемого препарата, подвергать индивидуума риску или влиять на интерпретацию результатов исследования.