Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky při opakovaném podávání přípravku ZE63-0302 perorálně pacientům s diabetem 2. typu.

Kritéria zařazení:

1. Musí poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli činností souvisejících se studií a musí být schopni pochopit plnou povahu a účel studie, včetně možných rizik a nežádoucích účinků.
2. Dospělí muži a ženy ve věku ≥18 až ≥65 let (včetně) při screeningu.
3. Diagnóza T2DM po dobu nejméně 7 let v době screeningu.
4. Musí být léčeni až 3 antidiabetiky (kromě inzulínu) ve stabilní, optimální nebo maximální tolerované dávce po dobu nejméně 3 měsíců před screeningem a bez očekávaných změn dávky během studie.
5. Musí mít HbA1c ≥7,5 % a ≤9,5 % při screeningové návštěvě.
6. Musí mít BMI ≥22,5 a ≤38,5 kg/m² při screeningové návštěvě, se stabilní (±5 %) tělesnou hmotností během předchozích 3 měsíců screeningu.

7. Dobrovolnice:

   1. Musí být bez reprodukčního potenciálu, tj. chirurgicky sterilizované (hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie) nejméně 6 týdnů před screeningovou návštěvou nebo po menopauze (kde postmenopauza je definována jako absence menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny a hladina folikuly stimulujícího hormonu [FSH] odpovídající postmenopauzálnímu stavu podle místních laboratorních pokynů), nebo
   2. Pokud mají reprodukční potenciál, musí:

   i. Mít negativní těhotenský test při screeningové návštěvě a v den 1. ii. Souhlasit s tím, že se nebudou pokoušet otěhotnět nebo darovat vajíčka od podpisu informovaného souhlasu (ICF) až do nejméně 33 dnů po poslední dávce studijního léku.

   iii. Souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (definované jako použití kondomu mužským partnerem v kombinaci s vysoce účinnou metodou antikoncepce) od jednoho měsíce před screeningem až do nejméně 33 dnů po poslední dávce studijního léku, pokud nejsou výhradně v homosexuálním vztahu nebo se nezdržují sexu jako závazný životní styl.

8. Dobrovolníci muži:

   1. Musí souhlasit s tím, že nebudou darovat spermie od podpisu ICF až do nejméně 93 dnů po poslední dávce studijního léku.
   2. Pokud mají pohlavní styk s ženskou partnerkou, která by mohla otěhotnět, musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (definované jako použití kondomu v kombinaci s vysoce účinnou metodou antikoncepce) od podpisu ICF až do nejméně 93 dnů po poslední dávce studijního léku.
   3. Pokud mají pohlavní styk s ženskou partnerkou bez reprodukčního potenciálu nebo s homosexuálním partnerem, musí souhlasit s používáním kondomu od podpisu ICF až do nejméně 3 dnů po poslední dávce studijního léku.
9. Mít vhodný žilní přístup pro odběr krve, podle posouzení vyšetřovatele (nebo zástupce).
10. Ochotni a schopni dodržovat všechna hodnocení studie, včetně provádění SMPG a vyplňování studijního deníku, a dodržovat protokolový harmonogram a omezení.

Kritéria vyloučení:

1. Diagnóza diabetu jiného než T2DM (např. diabetes 1. typu, latentní autoimunitní diabetes dospělých, monogenní diabetes, gestační diabetes) nebo alespoň jedna z následujících skutečností při screeningu:

   1. C-peptid nalačno <0,8 ng/mL
   2. Inzulín nalačno >50 µIU/mL
2. Léčba inzulínem během 3 měsíců před nebo během screeningu.
3. Těžká hypoglykémie (definovaná jako výskyt neuroglykopenických příznaků vyžadujících pomoc druhé osoby k uzdravení), neuvědomování si hypoglykémie, diabetická ketoacidóza nebo neketotický hyperosmolární stav během 3 měsíců od screeningu.
4. Užívání látek na snížení hmotnosti (Oddíl 21.2) nebo diety (hypokalorická dieta), pokud dieta nebo léčba snížení hmotnosti (předpisová, bylinná, volně prodejná nebo jiná) nebyla ukončena nejméně 3 měsíce před screeningem a účastník měl stabilní (±5 %) tělesnou hmotnost během předchozích 3 měsíců screeningu.

5. Chronické systémové užívání kortikosteroidů, definované jako jakákoli denní dávka >10 mg prednizonu nebo ekvivalent, po dobu delší než 2 po sobě jdoucí týdny během 3 měsíců před nebo během screeningu.

   Poznámka: Místní, inhalační, oční, nosní nebo jiné nesystemické užívání kortikosteroidů je povoleno.

6. Jakékoli užívání hepatotoxických léků (např. statinů), léků snižujících žaludeční kyseliny, léků metabolizovaných prostřednictvím systému cytochromu P450 (např. inhibitory P-gp, antifungální látky [ketokonazol, itrakonazol], makrolidy [erytromycin, klarithromycin], blokátory kalciových kanálů [verapamil, diltiazem] nebo léky s potenciálem pro lékové interakce) během 3 měsíců od screeningu.
7. Osobní nebo rodinná anamnéza (příbuzný prvního stupně) mnohočetné endokrinní neoplazie typu 1.
8. Anamnéza nebo současná akutní nebo chronická pankreatitida nebo pankreatektomie.

9. Anamnéza nebo současná jaterní cirhóza, transplantace jater nebo jakékoli jiné jaterní onemocnění včetně, ale ne omezeno na: alkoholické jaterní onemocnění, autoimunitní nebo virovou hepatitidu, primární biliární cholangitidu, primární sklerotizující cholangitidu, léčivou hepatotoxicitu, Wilsonovu chorobu, klinicky významné přetížení železem nebo deficit alfa-1-antitrypsinu vyžadující léčbu.

   Poznámka: Metabolicky asociované jaterní onemocnění/metabolicky asociovaná steatohepatitida bez portální hypertenze nebo cirhózy a s přijatelnými výsledky jaterních testů, podle posouzení vyšetřovatele (nebo zástupce), není vylučující.

10. Významné zánětlivé onemocnění střev, gastropareza nebo jiné závažné onemocnění nebo chirurgický zákrok postihující gastrointestinální trakt (včetně operací a výkonů na snížení hmotnosti), které by mohly ovlivnit interpretaci studijních dat, podle posouzení vyšetřovatele (nebo zástupce).

    Poznámka: Apendektomie, oprava kýly, cholecystektomie a podobné stavy, podle posouzení vyšetřovatele (nebo zástupce), nejsou vylučující.

11. Jakákoli z následujících událostí nebo stavů během 3 měsíců před nebo během screeningu: hospitalizace z důvodu nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky, přechodné ischemické ataky nebo významného cerebrovaskulárního onemocnění, nebo symptomatického srdečního selhání (New York Heart Association třída III nebo IV).
12. Průměrný QT interval korigovaný pomocí Fridericiovy metody (QTcF) >450 msec pro muže a >470 msec pro ženy na screeningovém EKG; nebo nestabilní, nekontrolovaná nebo život ohrožující arytmie nebo srdeční blok, podle posouzení vyšetřovatele (neho zástupce).
13. Neléčená nebo nestabilní hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak ≥160 mm Hg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mm Hg po 10 minutách vleže a potvrzená opakovaným měřením při screeningu. Jednotlivci s krevním tlakem nad tímto prahem mohou mít zahájenou a/nebo upravenou medikaci na snížení krevního tlaku a mohou být znovu vyšetřeni.
14. Jakákoli anamnéza maligního onemocnění v posledních 5 letech (vylučuje chirurgicky resekovaný spinocelulární nebo bazocelulární karcinom kůže a karcinom děložního hrdla in situ, které byly léčeny potenciálně kurativní terapií).
15. Anamnéza nebo současná hemoglobinopatie (např. srpkovitá anémie, thalassemia major, sideroblastická anémie) nebo jakákoli jiná klinicky významná hematologická abnormalita (např. leukopenie, trombocytopenie) podle posouzení vyšetřovatele (nebo zástupce).
16. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného kardiovaskulárního, plicního, jaterního, renálního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, imunologického, dermatologického, psychiatrického nebo neurologického onemocnění/poruchy, včetně jakéhokoli akutního onemocnění, během posledních 3 měsíců screeningu, které vyšetřovatel (nebo zástupce) považuje za klinicky relevantní.

17. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit při screeningu:

    1. Aspartátaminotransferáza ≥1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN)
    2. Alaninaminotransferáza ≥1,5 × ULN
    3. Alkalická fosfatáza (ALP) ≥1,5 × ULN
    4. Celkový bilirubin ≥1,5 × ULN (kromě Gilbertova syndromu, který není vylučující, za předpokladu, že přímý (konjugovaný) bilirubin je ≤ ULN)
    5. Hemoglobin <11,5 g/dL (115 g/L) pro muže a <10,5 g/dL (105 g/L) pro ženy
    6. Odhadovaná glomerulární filtrace ≤60 mL/minutu/1,73 m² podle vzorce Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
    7. Triglyceridy nalačno >400 mg/dL při screeningu Poznámka: Jednotlivci, kteří neprojdou screeningem na základě tohoto kritéria, musí mít svůj stav nalačno ověřen vyšetřovatelem (nebo zástupcem) a mohou mít upravenou medikaci na snížení triglyceridů a být znovu testováni během screeningového období.
    8. Lipáza a/nebo amyláza ≥1,5 × ULN
    9. Thyroid stimulující hormon >6 mIU/L Poznámka: Laboratorní abnormality (kromě jakéhokoli vylučujícího výsledku jaterních testů) mohou být na základě uvážení vyšetřovatele (nebo zástupce) jednou opakovány během screeningového období, pokud existuje rozumné přesvědčení, že vylučující výsledek byl získán chybně nebo je přechodný.
18. Anamnéza nebo pozitivní výsledky testů na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningové návštěvě.

19. Známá nebo podezřelá anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog v průběhu posledních 3 let podle posouzení vyšetřovatele (nebo zástupce).

    Poznámka: Jednotlivci na stabilní udržovací léčbě metadonem nebo buprenorfinem po dobu nejméně 12 měsíců před screeningem mohou být do studie zařazeni.

20. Chování spojené s nárazovým pitím nebo významná konzumace alkoholu, definovaná jako konzumace >21 jednotek/týden u mužů a >14 jednotek/týden u žen po dobu delší než 3 po sobě jdoucí měsíce během 1 roku před screeningem.
21. Známá přecitlivělost na jakoukoli navrhovanou studijní léčbu nebo složky/pomocné látky.
22. Ženy, které kojí nebo plánují kojit.
23. Darování krve nebo plazmy ≥450 mL nebo ztráta plné krve ≥450 mL během 60 dnů před dnem 1, nebo přijetí krevní transfuze během 60 dnů od dne 1, což může interferovat se stanovením HbA1c.
24. Použití jakéhokoli očkování během 30 dnů před screeningem.

25. Podání jakéhokoli investigativního léčiva nebo účast v jiné intervenční klinické studii investigativního léčiva nebo investigativního zařízení během 30 dnů nebo 5 poločasů investigativního léčiva (podle toho, co je delší) před screeningem.

    Poznámka: Účast na observační výzkumné studii není vylučující.

26. Jednotlivci, kteří jsou zaměstnanci nebo blízcí příbuzní zaměstnance sponzora, CRO nebo studijního centra, bez ohledu na roli zaměstnance.
27. Nedostupnost pro následná hodnocení (např. plánovaná velká operace během studie, stěhování z pracovních nebo rodinných důvodů) nebo obava z ochoty nebo schopnosti dodržovat studijní postupy (např. neschopnost dokončit dlouhé OGTT studijní návštěvy, proměnlivý pracovní rozvrh, cestování nebo směnný provoz)
28. Jakýkoli jiný stav nebo předchozí terapie, která by podle názoru hlavního vyšetřovatele (nebo zástupce) činila jednotlivce nevhodným pro tuto studii, včetně neschopnosti plně spolupracovat s požadavky studijního protokolu nebo pravděpodobnosti nedodržení jakýchkoli studijních požadavků, nebo by interferovala s hodnocením studijního léku, vystavovala jednotlivce riziku nebo ovlivnila interpretaci výsledků studie.