Studie naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van meerdere doses oraal toegediend ZE63-0302 bij patiënten met diabetes type 2.

Inclusiecriteria:

1. Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voordat enige studiegerelateerde activiteiten worden uitgevoerd en moet de volledige aard en het doel van de studie, inclusief mogelijke risico's en bijwerkingen, kunnen begrijpen.
2. Volwassen mannen en vrouwen, ≥18 tot ≤65 jaar oud (inclusief) bij screening.
3. Diagnose van T2DM van ten minste 7 jaar ten tijde van screening.
4. Moet behandeling krijgen met maximaal 3 antidiabetica (behalve insuline) in een stabiele, optimale of maximaal verdragen dosering gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan screening en er worden geen doseringswijzigingen verwacht tijdens de studie.
5. Moet HbA1c ≥7,5% en ≤9,5% hebben bij het screeningsbezoek.
6. Moet BMI ≥22,5 en ≤38,5 kg/m² hebben bij het screeningsbezoek, met stabiel (±5%) lichaamsgewicht binnen de 3 maanden voorafgaand aan screening.

7. Vrouwelijke vrijwilligers:

   1. Moet niet in staat zijn om kinderen te krijgen, d.w.z. chirurgisch gesteriliseerd (hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie) ten minste 6 weken voor het screeningsbezoek of postmenopauzaal (waarbij postmenopauzaal wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak en een follikelstimulerend hormoon [FSH]-niveau consistent met postmenopauzale status, volgens lokale laboratoriumrichtlijnen), of
   2. Indien in staat om kinderen te krijgen, moet:

   i. Een negatieve zwangerschapstest hebben bij het screeningsbezoek en op dag 1. ii.
   Instemmen met niet proberen zwanger te worden of eicellen te doneren vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemmingsverklaring (GTV) tot ten minste 33 dagen na de laatste dosis studie medicatie.

   iii.
   Instemmen met adequate anticonceptie (gedefinieerd als gebruik van een condoom door de mannelijke partner gecombineerd met gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode) van één maand voorafgaand aan screening tot ten minste 33 dagen na de laatste dosis studie medicatie, indien niet uitsluitend in een homoseksuele relatie of onthouding als een toegewijde levensstijl.

8. Mannelijke vrijwilligers:

   1. Moet instemmen met geen sperma doneren vanaf het ondertekenen van de GTV tot ten minste 93 dagen na de laatste dosis studie medicatie.
   2. Indien seksuele omgang met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moet instemmen met adequate anticonceptie (gedefinieerd als gebruik van een condoom gecombineerd met gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode) vanaf het ondertekenen van de GTV tot ten minste 93 dagen na de laatste dosis studie medicatie.
   3. Indien seksuele omgang met een vrouwelijke partner die niet in staat is om kinderen te krijgen of een homoseksuele partner, moet instemmen met gebruik van een condoom vanaf het ondertekenen van de GTV tot ten minste 3 dagen na de laatste dosis studie medicatie.
9. Geschikte veneuze toegang hebben voor bloedafname, zoals bepaald door de onderzoeker (of gemachtigde).
10. Bereid en in staat om aan alle studiebeoordelingen te voldoen, inclusief uitvoeren van SMPG en invullen van een studiedagboek, en zich te houden aan het studieschema en -beperkingen.

Exclusiecriteria:

1. Diagnose van diabetes anders dan T2DM (bijv. type 1 diabetes, latente auto-immuun diabetes bij volwassenen, monogene diabetes, zwangerschapsdiabetes) of ten minste één van de volgende bij screening:

   1. Nuchtere C-peptide <0,8 ng/mL
   2. Nuchtere insuline >50 µIU/mL
2. Behandeling met insuline binnen 3 maanden voorafgaand aan of tijdens screening.
3. Ernstige hypoglykemie (gedefinieerd als het optreden van neuroglycopene symptomen waarvoor hulp van een ander persoon nodig is voor herstel), hypoglykemie-onbewustheid, diabetische ketoacidose of niet-ketotische hyperosmolair toestand binnen 3 maanden voor screening.
4. Gebruik van afslankmiddelen (Sectie 21.2) of dieet (hypocalorisch dieet), tenzij het dieet of de afslankbehandeling (voorschrift, kruiden, vrij verkrijgbaar of anders) ten minste 3 maanden voorafgaand aan screening is gestopt en de deelnemer stabiel (±5%) lichaamsgewicht had binnen de 3 maanden voorafgaand aan screening.

5. Chronisch systemisch corticosteroidgebruik, gedefinieerd als elke dagelijkse dosis >10 mg prednison of equivalent, gedurende meer dan 2 opeenvolgende weken binnen 3 maanden voorafgaand aan of tijdens screening.

   Opmerking: Topisch, geïnhaleerd, oculair, nasaal of ander niet-systemisch corticosteroidgebruik is toegestaan.

6. Enig gebruik van hepatotoxische geneesmiddelen (bijv. statines), maagzuurremmende medicatie, medicatie gemetaboliseerd via het cytochroom P450-systeem (bijv. P-gp-remmers, antischimmelmiddelen [ketoconazol, itraconazol], macroliden [erytromycine, claritromycine], calciumantagonisten [verapamil, diltiazem], of medicatie met potentieel voor geneesmiddelinteracties) binnen 3 maanden voor screening.
7. Persoonlijke of familiegeschiedenis (eerstegraads familielid) van multipele endocriene neoplasie type 1.
8. Geschiedenis van of huidige acute of chronische pancreatitis of pancreatectomie.

9. Geschiedenis van of huidige levercirrose, levertransplantatie, of enige andere leverziekte inclusief, maar niet beperkt tot: alcoholische leverziekte, auto-immuun- of virale hepatitis, primaire biliaire cholangitis, primaire scleroserende cholangitis, geneesmiddel-geïnduceerde hepatotoxiciteit, ziekte van Wilson, klinisch significante ijzerstapeling, of alfa-1-antitrypsinedeficiëntie die behandeling vereist.

   Opmerking: Metabool disfunctie-geassocieerde leverziekte/metabool disfunctie geassocieerde steatohepatitis zonder portale hypertensie of cirrose en met acceptabele levertestresultaten, zoals bepaald door de onderzoeker (of gemachtigde), is niet uitsluitend.

10. Significante inflammatoire darmziekte, gastroparese, of andere ernstige ziekte of chirurgie die het maag-darmkanaal aantast (inclusief gewichtsreducerende chirurgie en procedures) die de interpretatie van studieresultaten zou kunnen beïnvloeden, zoals bepaald door de onderzoeker (of gemachtigde).

    Opmerking: Appendectomie, hernia-operatie, cholecystectomie en vergelijkbare aandoeningen, zoals bepaald door de onderzoeker (of gemachtigde), zijn niet uitsluitend.

11. Enige van de volgende gebeurtenissen of aandoeningen binnen 3 maanden voorafgaand aan of tijdens screening: ziekenhuisopname wegens instabiele angina, myocardinfarct, coronaire bypassoperatie of percutane transluminale coronaire angioplastiek, voorbijgaande ischemische aanval of significant cerebrovasculaire ziekte, of symptomatisch hartfalen (New York Heart Association Klasse III of IV).
12. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd met de Fridericia-methode (QTcF) >450 msec voor mannen en >470 msec voor vrouwen op screening ECG; of onstabiele, ongecontroleerde of levensbedreigende aritmie of hartblok, zoals beoordeeld door de onderzoeker (of gemachtigde).
13. Onbehandelde of instabiele hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥160 mm Hg of diastolische bloeddruk ≥100 mm Hg na 10 minuten rust in liggende positie en bevestigd door herhaalde meting bij screening.
    Personen met bloeddruk boven deze drempel kunnen bloeddrukverlagende medicatie starten en/of aanpassen en opnieuw gescreend worden.
14. Enige geschiedenis van kwaadaardige ziekte in de afgelopen 5 jaar (uitgezonderd chirurgisch verwijderd plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid en cervixcarcinoom in situ die zijn behandeld met potentieel curatieve therapie).
15. Geschiedenis van of huidige hemoglobinopathie (bijv. sikkelcelanemie, thalassemie major, sideroblastaire anemie) of enige andere klinisch belangrijke hematologische afwijking (bijv. leukopenie, trombocytopenie) zoals beoordeeld door de onderzoeker (of gemachtigde).
16. Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante cardiovasculaire, pulmonale, hepatische, renale, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische, psychiatrische of neurologische ziekte/aandoening, inclusief enige acute ziekte, binnen de afgelopen 3 maanden voor screening, zoals bepaald door de onderzoeker (of gemachtigde) als klinisch relevant.

17. Enige van de volgende laboratoriumafwijkingen bij screening:

    1. Aspartaataminotransferase ≥1,5 × bovenste limiet van normaal bereik (ULN)
    2. Alanineaminotransferase ≥1,5 × ULN
    3. Alkalische fosfatase (ALP) ≥1,5 × ULN
    4. Totaal bilirubine ≥1,5 × ULN (behalve voor syndroom van Gilbert, wat niet uitsluitend is, mits direct (geconjugeerd) bilirubine ≤ ULN)
    5. Hemoglobine <11,5 g/dL (115 g/L) voor mannen en <10,5 g/dL (105 g/L) voor vrouwen
    6. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≤60 mL/minuut/1,73
       m² zoals gedefinieerd door de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-formule
    7. Nuchtere triglyceriden >400 mg/dL bij screening Opmerking: Personen die falen op screening op basis van dit criterium moeten hun nuchtere status laten verifiëren door de onderzoeker (of gemachtigde) en kunnen triglyceridenverlagende medicatie laten aanpassen en opnieuw getest worden tijdens het screeningsvenster.
    8. Lipase en/of amylase ≥1,5 × ULN
    9. Schildklierstimulerend hormoon >6 mIU/L Opmerking: Laboratoriumafwijkingen (behalve voor enige uitsluitende levertestresultaat) kunnen eenmaal worden herhaald tijdens het screeningsvenster naar goeddunken van de onderzoeker (of gemachtigde), indien er redelijke overtuiging is dat het uitsluitende resultaat onterecht of tijdelijk was.
18. Een geschiedenis van of positieve testresultaten voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), of hepatitis C-virus (HCV) antilichamen bij het screeningsbezoek.

19. Bekende of vermoede geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen de afgelopen 3 jaar zoals beoordeeld door de onderzoeker (of gemachtigde).

    Opmerking: Personen op stabiele methadon- of buprenorfine-onderhoudsbehandeling gedurende ten minste 12 maanden voorafgaand aan screening kunnen worden opgenomen in de studie.

20. Binge-gedrag of significant alcoholgebruik, gedefinieerd als consumptie van >21 eenheden/week voor mannen en >14 eenheden/week voor vrouwen gedurende een periode van meer dan 3 opeenvolgende maanden binnen 1 jaar voorafgaand aan screening.
21. Bekende overgevoeligheid voor enige van de voorgestelde studiebehandelingen of ingrediënten/hulpstoffen.
22. Vrouwen die borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven.
23. Donatie van bloed of plasma van ≥450 mL of verlies van volbloed van ≥450 mL binnen 60 dagen voorafgaand aan dag 1, of ontvangst van bloedtransfusie binnen 60 dagen van dag 1, die kan interfereren met HbA1c-bepaling.
24. Gebruik van enige vaccinaties binnen 30 dagen voorafgaand aan screening.

25. Toediening van enig onderzoeksgeneesmiddel of deelname aan een andere interventionele klinische studie van een onderzoeksgeneesmiddel of onderzoeksapparaat binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan screening.

    Opmerking: Deelname aan een observationeel onderzoek is niet uitsluitend.

26. Personen die werknemer, of naast familielid van een werknemer, zijn van de Sponsor, CRO, of de studielocatie, ongeacht de rol van de werknemer.
27. Niet beschikbaar voor follow-upbeoordelingen (bijv. geplande grote operatie tijdens de studie, verhuizing voor werk- of familieredenen) of bezorgdheid over bereidheid of vermogen om studieprocedures te volgen (bijv. onvermogen om lange OGTT-studiebezoeken te voltooien, variabel werkschema, reizen of ploegendienst)
28. Enige andere aandoening of eerdere therapie die, naar mening van de hoofdonderzoeker (of gemachtigde), de persoon ongeschikt zou maken voor deze studie, inclusief onvermogen om volledig mee te werken aan de vereisten van het studieprotocol of waarschijnlijkheid van niet-naleving van enige studievereisten, of zou interfereren met evaluatie van het studiegeneesmiddel, de persoon in gevaar zou brengen, of de interpretatie van de studieresultaten zou beïnvloeden.