Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę wielokrotnych dawek preparatu ZE63-0302 podawanego doustnie u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Kryteria włączenia:

1. Musi wyrazić pisemną świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek działań związanych z badaniem oraz musi rozumieć pełny charakter i cel badania, w tym możliwe ryzyko i działania niepożądane.
2. Dorośli mężczyźni i kobiety, w wieku od ≥18 do ≥65 lat (włącznie) podczas kwalifikacji.
3. Rozpoznanie cukrzycy typu 2 przez co najmniej 7 lat w momencie kwalifikacji.
4. Musi otrzymywać leczenie do 3 leków przeciwcukrzycowych (z wyjątkiem insuliny) w stabilnej, optymalnej lub maksymalnej tolerowanej dawce przez co najmniej 3 miesiące przed kwalifikacją, bez oczekiwanych zmian dawki podczas badania.
5. Musi mieć HbA1c ≥7,5% i ≤9,5% podczas wizyty kwalifikacyjnej.
6. Musi mieć BMI ≥22,5 i ≤38,5 kg/m² podczas wizyty kwalifikacyjnej, ze stabilną (±5%) masą ciała w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed kwalifikacją.

7. Wolontariuszki:

   1. Muszą nie mieć zdolności rozrodczych, tj. być poddanymi sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronna salpingektomia, obustronna owarektomia) co najmniej 6 tygodni przed wizytą kwalifikacyjną lub być w okresie pomenopauzalnym (okres pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej i poziom hormonu folikulotropowego [FSH] zgodny ze statusem pomenopauzalnym, zgodnie z lokalnymi wytycznymi laboratoryjnymi), lub
   2. Jeśli mają zdolność rozrodczą, muszą:

   i. Mieć ujemny test ciążowy podczas wizyty kwalifikacyjnej i w Dniu 1. ii.
   Zgadzać się nie starać o zajście w ciążę ani nie oddawać komórek jajowych od podpisania formularza świadomej zgody (ICF) przez co najmniej 33 dni po ostatniej dawce leku badawczego.

   iii.
   Zgadzać się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (zdefiniowanej jako użycie prezerwatywy przez partnera płci męskiej w połączeniu z wysoce skuteczną metodą antykoncepcji) od jednego miesiąca przed kwalifikacją do co najmniej 33 dni po ostatniej dawce leku badawczego, jeśli nie znajdują się wyłącznie w związku jednopłciowym lub nie praktykują abstynencji jako trwałego stylu życia.

8. Wolontariusze płci męskiej:

   1. Muszą zgodzić się nie oddawać nasienia od podpisania ICF do co najmniej 93 dni po ostatniej dawce leku badawczego.
   2. Jeśli odbywają stosunki płciowe z partnerką, która może zajść w ciążę, muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (zdefiniowanej jako użycie prezerwatywy w połączeniu z wysoce skuteczną metodą antykoncepcji) od podpisania ICF do co najmniej 93 dni po ostatniej dawce leku badawczego.
   3. Jeśli odbywają stosunki płciowe z partnerką bez zdolności rozrodczych lub partnerem tej samej płci, muszą zgodzić się na użycie prezerwatywy od podpisania ICF do co najmniej 3 dni po ostatniej dawce leku badawczego.
9. Posiadać odpowiedni dostęp żylny do pobierania krwi, ustalony przez badacza (lub delegata).
10. Chęć i zdolność do przestrzegania wszystkich ocen badania, w tym wykonywania SMPG i prowadzenia dziennika badania, oraz przestrzegania harmonogramu i ograniczeń protokołu.

Kryteria wykluczenia:

1. Rozpoznanie cukrzycy innej niż T2DM (np. cukrzyca typu 1, utajona autoimmunologiczna cukrzyca dorosłych, cukrzyca monogenowa, cukrzyca ciążowa) lub co najmniej jedno z poniższych podczas kwalifikacji:

   1. Peptyd C na czczo <0,8 ng/mL
   2. Insulina na czczo >50 µIU/mL
2. Leczenie insuliną w ciągu 3 miesięcy przed lub podczas kwalifikacji.
3. Ciężka hipoglikemia (zdefiniowana jako wystąpienie objawów neuroglikopenicznych wymagających pomocy innej osoby do powrotu do zdrowia), nieświadomość hipoglikemii, kwasica ketonowa lub nieketotyczny stan hiperosmolarny w ciągu 3 miesięcy od kwalifikacji.
4. Stosowanie środków odchudzających (Sekcja 21.2) lub diety (dieta hipokaloryczna), chyba że dieta lub leczenie odchudzające (na receptę, ziołowe, dostępne bez recepty lub inne) zostało przerwane co najmniej 3 miesiące przed kwalifikacją, a uczestnik miał stabilną (±5%) masę ciała w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed kwalifikacją.

5. Przewlekłe systemowe stosowanie kortykosteroidów, zdefiniowane jako jakakolwiek dzienna dawka >10 mg prednizonu lub ekwiwalent, przez więcej niż 2 kolejne tygodnie w ciągu 3 miesięcy przed lub podczas kwalifikacji.

   Uwaga: Dopuszcza się miejscowe, wziewne, oczne, donosowe lub inne niesystemowe stosowanie kortykosteroidów.

6. Jakiekolwiek stosowanie leków hepatotoksycznych (np. statyn), leków zmniejszających kwas żołądkowy, leków metabolizowanych przez układ cytochromu P450 (np. inhibitory P-gp, środki przeciwgrzybicze [ketokonazol, itrakonazol], makrolidy [erytromycyna, klarytromycyna], blokery kanału wapniowego [werapamil, diltiazem] lub leki z potencjałem interakcji lek-lek) w ciągu 3 miesięcy od kwalifikacji.
7. Osobista lub rodzinna historia (krewny pierwszego stopnia) mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1.
8. Historia lub obecne ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki lub pankreatektomia.

9. Historia lub obecna marskość wątroby, przeszczep wątroby lub jakakolwiek inna choroba wątroby, w tym, ale nie ograniczając się do: alkoholowej choroby wątroby, autoimmunologicznego lub wirusowego zapalenia wątroby, pierwotnej żółciowej marskości wątroby, pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, polekowego uszkodzenia wątroby, choroby Wilsona, klinicznie znaczącego przeciążenia żelazem lub niedoboru alfa-1-antytrypsyny wymagającego leczenia.

   Uwaga: Metabolicznie zależna choroba wątroby/metabolicznie zależne stłuszczeniowe zapalenie wątroby bez nadciśnienia wrotnego lub marskości i z akceptowalnymi wynikami testów czynności wątroby, ustalonymi przez badacza (lub delegata), nie są wykluczające.

10. Znacząca choroba zapalna jelit, gastropareza lub inne ciężkie choroby lub operacje wpływające na przewód pokarmowy (w tym operacje i procedury redukcji masy ciała), które mogłyby wpłynąć na interpretację danych badania, ustalone przez badacza (lub delegata).

    Uwaga: Wycięcie wyrostka robaczkowego, naprawa przepukliny, cholecystektomia i podobne stany, ustalone przez badacza (lub delegata), nie są wykluczające.

11. Jakiekolwiek z poniższych zdarzeń lub stanów w ciągu 3 miesięcy przed lub podczas kwalifikacji: hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego, pomostowania aortalno-wieńcowego lub przezskórnej angioplastyki wieńcowej, przemijającego ataku niedokrwiennego lub znaczącej choroby cerebro naczyniowej, lub objawowej niewydolności serca (klasa III lub IV według Nowojorskiego Stowarzyszenia Kardiologicznego).
12. Średni odstęp QT skorygowany metodą Fridericii (QTcF) >450 ms dla mężczyzn i >470 ms dla kobiet w badaniu EKG kwalifikacyjnym; lub niestabilna, niekontrolowana lub zagrażająca życiu arytmia lub blok serca, ocenione przez badacza (lub delegata).
13. Nieleczone lub niestabilne nadciśnienie, zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mm Hg po 10 minutach odpoczynku w pozycji leżącej i potwierdzone powtórnym pomiarem podczas kwalifikacji.
    Osoby z ciśnieniem krwi powyżej tego progu mogą mieć rozpoczęte i/lub dostosowane leczenie obniżające ciśnienie krwi i zostać poddane ponownej kwalifikacji.
14. Jakakolwiek historia choroby złośliwej w ciągu ostatnich 5 lat (wyklucza chirurgicznie wycięty rak płaskonabłonkowy lub podstawnokomórkowy skóry oraz raka szyjki macicy in situ, które zostały poddane potencjalnie leczącej terapii).
15. Historia lub obecna hemoglobinopatia (np. anemia sierpowata, talasemia major, anemia syderoblastyczna) lub jakakolwiek inna klinicznie istotna nieprawidłowość hematologiczna (np. leukopenia, małopłytkowość) w ocenie badacza (lub delegata).
16. Historia lub obecność klinicznie znaczącej choroby/zaburzenia sercowo-naczyniowego, płucnego, wątrobowego, nerkowego, hematologicznego, żołądkowo-jelitowego, endokrynologicznego, immunologicznego, dermatologicznego, psychiatrycznego lub neurologicznego, w tym jakakolwiek ostra choroba, w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed kwalifikacją, uznana przez badacza (lub delegata) za klinicznie istotną.

17. Jakakolwiek z poniższych nieprawidłowości laboratoryjnych podczas kwalifikacji:

    1. Asparaginianowa transaminaza ≥1,5 × górna granica normy (ULN)
    2. Alaninowa transaminaza ≥1,5 × ULN
    3. Fosfataza alkaliczna (ALP) ≥1,5 × ULN
    4. Całkowita bilirubina ≥1,5 × ULN (z wyjątkiem zespołu Gilberta, który nie jest wykluczający, pod warunkiem że bilirubina bezpośrednia (sprzężona) jest ≤ ULN)
    5. Hemoglobina <11,5 g/dL (115 g/L) dla mężczyzn i <10,5 g/dL (105 g/L) dla kobiet
    6. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej ≤60 mL/min/1,73
       m² zdefiniowany wzorem Collaborative Chronic Kidney Disease Epidemiology
    7. Trójglicerydy na czczo >400 mg/dL podczas kwalifikacji Uwaga: Osoby, które nie przechodzą kwalifikacji na podstawie tego kryterium, muszą mieć swój stan na czczo zweryfikowany przez badacza (lub delegata) i mogą mieć dostosowane leki obniżające trójglicerydy oraz zostać ponownie przebadane w okresie kwalifikacji.
    8. Lipaza i/lub amylaza ≥1,5 × ULN
    9. Hormon tyreotropowy >6 mIU/L Uwaga: Nieprawidłowości laboratoryjne (z wyjątkiem jakichkolwiek wykluczających wyników testów czynności wątroby) mogą zostać powtórzone raz w okresie kwalifikacji według uznania badacza (lub delegata), jeśli istnieje uzasadnione przekonanie, że wykluczający wynik został uzyskany błędnie lub jest przejściowy.
18. Historia lub pozytywne wyniki testów na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas wizyty kwalifikacyjnej.

19. Znana lub podejrzewana historia nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu ostatnich 3 lat w ocenie badacza (lub delegata).

    Uwaga: Osoby na stabilnym leczeniu podtrzymującym metadonem lub buprenorfiną przez co najmniej 12 miesięcy przed kwalifikacją mogą zostać włączone do badania.

20. Zachowania związane z piciem na umór lub znaczące spożycie alkoholu, zdefiniowane jako spożycie >21 jednostek/tydzień dla mężczyzn i >14 jednostek/tydzień dla kobiet przez okres dłuższy niż 3 kolejne miesiące w ciągu 1 roku przed kwalifikacją.
21. Znana nadwrażliwość na jakiekolwiek proponowane leczenie badawcze lub składniki/ substancje pomocnicze.
22. Kobiety karmiące piersią lub planujące karmienie piersią.
23. Oddanie krwi lub osocza ≥450 mL lub utrata pełnej krwi ≥450 mL w ciągu 60 dni przed Dniem 1, lub otrzymanie transfuzji krwi w ciągu 60 dni od Dnia 1, co może zakłócać oznaczenie HbA1c.
24. Stosowanie jakichkolwiek szczepień w ciągu 30 dni przed kwalifikacją.

25. Podanie jakiegokolwiek leku badawczego lub udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym leku badawczego lub urządzenia badawczego w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania leku badawczego (w zależności od tego, który jest dłuższy) przed kwalifikacją.

    Uwaga: Udział w obserwacyjnym badaniu naukowym nie jest wykluczający.

26. Osoby, które są pracownikami lub bliskimi krewnymi pracownika Sponsora, CRO lub miejsca badania, niezależnie od roli pracownika.
27. Niedostępność do ocen kontrolnych (np. planowana poważna operacja podczas badania, przeprowadzka z powodów zawodowych lub rodzinnych) lub obawy co do chęci lub zdolności przestrzegania procedur badania (np. niemożność ukończenia długich wizyt badania OGTT, zmienny harmonogram pracy, podróże lub praca zmianowa)
28. Jakikolwiek inny stan lub wcześniejsza terapia, które w opinii głównego badacza (lub delegata) sprawiłyby, że dana osoba nie nadaje się do tego badania, w tym niezdolność do pełnej współpracy z wymaganiami protokołu badania lub prawdopodobieństwo niestosowania się do jakichkolwiek wymagań badania, lub zakłócałyby ocenę leku badawczego, narażałyby osobę na ryzyko lub wpływały na interpretację wyników badania.