Étude pour évaluer la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de doses multiples de ZE63-0302 administrées par voie orale chez des patients atteints de diabète de type 2.

Critères d'inclusion :

1. Doit avoir donné un consentement éclairé écrit avant toute activité liée à l'étude et doit être capable de comprendre pleinement la nature et l'objectif de l'étude, y compris les risques et effets indésirables possibles.
2. Hommes et femmes adultes, âgés de ≥18 à ≤65 ans (inclus) au moment du dépistage.
3. Diagnostic de DT2 d'au moins 7 ans au moment du dépistage.
4. Doit recevoir un traitement avec jusqu'à 3 agents antidiabétiques (sauf l'insuline) à une dose stable, optimale ou maximale tolérée pendant au moins 3 mois avant le dépistage et sans changement de dose attendu pendant l'étude.
5. Doit avoir une HbA1c ≥7,5 % et ≤9,5 % à la visite de dépistage.
6. Doit avoir un IMC ≥22,5 et ≤38,5 kg/m² à la visite de dépistage, avec un poids corporel stable (± 5 %) dans les 3 mois précédant le dépistage.

7. Volontaires féminines :

   1. Doivent être sans potentiel de procréation, c'est-à-dire stérilisées chirurgicalement (hystérectomie, salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale) au moins 6 semaines avant la visite de dépistage ou ménopausées (où la ménopause est définie comme l'absence de règles depuis 12 mois sans autre cause médicale et un taux d'hormone folliculo-stimulante [FSH] compatible avec un statut ménopausique, selon les directives du laboratoire local), ou
   2. Si avec potentiel de procréation, doivent :

   i. Avoir un test de grossesse négatif à la visite de dépistage et au Jour 1. ii. Accepter de ne pas tenter de devenir enceinte ou de donner des ovocytes à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCI) jusqu'à au moins 33 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

   iii. Accepter d'utiliser une contraception adéquate (définie comme l'utilisation d'un préservatif par le partenaire masculin combinée à l'utilisation d'une méthode de contraception hautement efficace) à partir d'un mois avant le dépistage jusqu'à au moins 33 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, si elle n'est pas exclusivement dans une relation homosexuelle ou abstinente comme mode de vie engagé.

8. Volontaires masculins :

   1. Doivent accepter de ne pas donner de sperme à partir de la signature du FCI jusqu'à au moins 93 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
   2. S'ils ont des rapports sexuels avec une partenaire féminine pouvant devenir enceinte, doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (définie comme l'utilisation d'un préservatif combinée à l'utilisation d'une méthode de contraception hautement efficace) à partir de la signature du FCI jusqu'à au moins 93 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
   3. S'ils ont des rapports sexuels avec une partenaire féminine sans potentiel de procréation ou avec un partenaire homosexuel, doivent accepter d'utiliser un préservatif à partir de la signature du FCI jusqu'à au moins 3 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
9. Avoir un accès veineux adapté pour les prélèvements sanguins, tel que déterminé par l'investigateur (ou le délégué).
10. Être disposé et capable de se conformer à toutes les évaluations de l'étude, y compris effectuer des mesures de glycémie capillaire et remplir un journal d'étude, et respecter le calendrier et les restrictions du protocole.

Critères d'exclusion :

1. Diagnostic de diabète autre que le DT2 (par exemple, diabète de type 1, diabète auto-immun latent de l'adulte, diabète monogénique, diabète gestationnel) ou au moins l'un des éléments suivants au dépistage :

   1. C-peptide à jeun <0,8 ng/mL
   2. Insuline à jeun >50 µUI/mL
2. Traitement par insuline dans les 3 mois précédant ou pendant le dépistage.
3. Hypoglycémie sévère (définie comme la survenue de symptômes neuroglucopéniques nécessitant l'assistance d'une autre personne pour récupérer), absence de perception de l'hypoglycémie, acidocétose diabétique ou état hyperosmolaire non cétosique dans les 3 mois précédant le dépistage.
4. Utilisation d'agents amaigrissants (Section 21.2) ou de régime (régime hypocalorique), sauf si le régime ou le traitement amaigrissant (sur ordonnance, à base de plantes, en vente libre ou autre) a été arrêté au moins 3 mois avant le dépistage et que le participant a eu un poids corporel stable (± 5 %) dans les 3 mois précédant le dépistage.

5. Utilisation chronique de corticostéroïdes systémiques, définie comme toute dose quotidienne >10 mg de prednisone ou équivalent, pendant plus de 2 semaines consécutives dans les 3 mois précédant ou pendant le dépistage.

   Remarque : L'utilisation topique, inhalée, oculaire, nasale ou autre de corticostéroïdes non systémiques est autorisée.

6. Toute utilisation de médicaments hépatotoxiques (par exemple, statines), de médicaments réduisant l'acidité gastrique, de médicaments métabolisés via le système du cytochrome P450 (par exemple, inhibiteurs de la P-gp, agents antifongiques [kétoconazole, itraconazole], macrolides [érythromycine, clarithromycine], inhibiteurs des canaux calciques [vérapamil, diltiazem], ou médicaments présentant un risque d'interactions médicamenteuses) dans les 3 mois précédant le dépistage.
7. Antécédents personnels ou familiaux (parent au premier degré) de néoplasie endocrinienne multiple de type 1.
8. Antécédents ou présence actuelle de pancréatite aiguë ou chronique ou de pancréatectomie.

9. Antécédents ou présence actuelle de cirrhose hépatique, de transplantation hépatique ou de toute autre maladie hépatique, y compris, mais sans s'y limiter : maladie alcoolique du foie, hépatite auto-immune ou virale, cholangite biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive, hépatotoxicité médicamenteuse, maladie de Wilson, surcharge en fer cliniquement significative ou déficit en alpha-1-antitrypsine nécessitant un traitement.

   Remarque : La maladie hépatique associée à une dysfonction métabolique/stéatohépatite associée à une dysfonction métabolique sans hypertension portale ni cirrhose et avec des résultats acceptables des tests de la fonction hépatique, tel que déterminé par l'investigateur (ou le délégué), n'est pas un critère d'exclusion.

10. Maladie inflammatoire de l'intestin significative, gastroparesie ou autre maladie grave ou chirurgie affectant le tractus gastro-intestinal (y compris la chirurgie et les procédures de réduction de poids) pouvant affecter l'interprétation des données de l'étude, tel que déterminé par l'investigateur (ou le délégué).

    Remarque : L'appendicectomie, la réparation de hernie, la cholécystectomie et des conditions similaires, tel que déterminé par l'investigateur (ou le délégué), ne sont pas des critères d'exclusion.

11. L'un des événements ou conditions suivants dans les 3 mois précédant ou pendant le dépistage : hospitalisation due à une angine instable, infarctus du myocarde, pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronaire transluminale percutanée, accident ischémique transitoire ou maladie cérébrovasculaire significative, ou insuffisance cardiaque symptomatique (classe III ou IV de la New York Heart Association).
12. Intervalle QT corrigé moyen selon la méthode de Fridericia (QTcF) >450 msec pour les hommes et >470 msec pour les femmes à l'ECG de dépistage ; ou arythmie ou bloc cardiaque instable, non contrôlé ou mettant en jeu le pronostic vital, tel qu'évalué par l'investigateur (ou le délégué).
13. Hypertension non traitée ou instable, définie comme une pression artérielle systolique ≥160 mm Hg ou une pression artérielle diastolique ≥100 mm Hg après 10 minutes de repos en décubitus dorsal et confirmée par une mesure répétée au dépistage. Les individus avec une pression artérielle au-dessus de ce seuil peuvent voir leur(s) médicament(s) antihypertenseur(s) initié(s) et/ou ajusté(s) et être redépisté(s).
14. Tout antécédent de maladie maligne dans les 5 dernières années (exclut le carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau réséqué chirurgicalement et le cancer du col de l'utérus in situ qui ont été traités par une thérapie potentiellement curative).
15. Antécédents ou présence actuelle d'hémoglobinopathie (par exemple, drépanocytose, thalassémie majeure, anémie sidéroblastique) ou toute autre anomalie hématologique cliniquement importante (par exemple, leucopénie, thrombocytopénie) tel que jugé par l'investigateur (ou le délégué).
16. Antécédents ou présence de maladie/trouble cardiovasculaire, pulmonaire, hépatique, rénal, hématologique, gastro-intestinal, endocrinien, immunologique, dermatologique, psychiatrique ou neurologique cliniquement significatif, y compris toute maladie aiguë, dans les 3 mois précédant le dépistage, tel que déterminé par l'investigateur (ou le délégué) comme étant cliniquement pertinent.

17. L'une des anomalies de laboratoire suivantes au dépistage :

    1. Aspartate aminotransférase ≥1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
    2. Alanine aminotransférase ≥1,5 × LSN
    3. Phosphatase alcaline (PAL) ≥1,5 × LSN
    4. Bilirubine totale ≥1,5 × LSN (sauf pour le syndrome de Gilbert, qui n'est pas excluant, à condition que la bilirubine directe (conjuguée) soit ≤ LSN)
    5. Hémoglobine <11,5 g/dL (115 g/L) pour les hommes et <10,5 g/dL (105 g/L) pour les femmes
    6. Taux de filtration glomérulaire estimé ≤60 mL/minute/1,73 m² tel que défini par la formule de collaboration épidémiologique sur la maladie rénale chronique
    7. Triglycérides à jeun >400 mg/dL au dépistage Remarque : Les individus qui échouent au dépistage sur la base de ce critère doivent avoir leur état de jeûne vérifié par l'investigateur (ou le délégué) et peuvent voir leurs médicaments abaissant les triglycérides ajustés et être retestés pendant la fenêtre de dépistage.
    8. Lipase et/ou amylase ≥1,5 × LSN
    9. Hormone thyréostimulante >6 mUI/L Remarque : Les anomalies de laboratoire (sauf pour tout résultat excluant des tests de la fonction hépatique) peuvent être répétées une fois pendant la fenêtre de dépistage à la discrétion de l'investigateur (ou du délégué), s'il existe une raisonnable conviction que le résultat excluant a été obtenu par erreur ou est transitoire.
18. Antécédents ou résultats positifs aux tests du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou des anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) à la visite de dépistage.

19. Antécédents connus ou suspectés d'abus d'alcool ou de drogues dans les 3 dernières années, tel que jugé par l'investigateur (ou le délégué).

    Remarque : Les individus sous traitement de maintenance stable à la méthadone ou à la buprénorphine depuis au moins 12 mois avant le dépistage peuvent être inclus dans l'étude.

20. Comportement de consommation excessive d'alcool ou consommation significative d'alcool, définie comme une consommation >21 unités/semaine pour les hommes et >14 unités/semaine pour les femmes pendant une période de plus de 3 mois consécutifs dans l'année précédant le dépistage.
21. Hypersensibilité connue à l'un des traitements à l'étude proposés ou à leurs ingrédients/excipients.
22. Femmes qui allaitent ou prévoient d'allaiter.
23. Don de sang ou de plasma ≥450 mL ou perte de sang total ≥450 mL dans les 60 jours précédant le Jour 1, ou transfusion sanguine dans les 60 jours précédant le Jour 1, pouvant interférer avec la détermination de l'HbA1c.
24. Utilisation de tout vaccin dans les 30 jours précédant le dépistage.

25. Administration de tout médicament expérimental ou participation à une autre étude clinique interventionnelle d'un médicament expérimental ou d'un dispositif expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies du médicament expérimental (selon la plus longue période) précédant le dépistage.

    Remarque : La participation à une étude de recherche observationnelle n'est pas un critère d'exclusion.

26. Personnes qui sont des employés, ou des proches parents d'un employé, du Promoteur, du CRO ou du site d'étude, quel que soit le rôle de l'employé.
27. Indisponibilité pour les évaluations de suivi (par exemple, chirurgie majeure planifiée pendant l'étude, déménagement pour raisons professionnelles ou familiales) ou préoccupation concernant la volonté ou la capacité de suivre les procédures de l'étude (par exemple, incapacité à compléter les longues visites d'étude d'hyperglycémie provoquée par voie orale, horaire de travail variable, voyages ou travail posté)
28. Toute autre condition ou thérapie antérieure qui, de l'avis de l'investigateur principal (ou du délégué), rendrait l'individu inadapté à cette étude, y compris l'incapacité à coopérer pleinement avec les exigences du protocole d'étude ou la probabilité de non-conformité à toute exigence de l'étude, ou interférerait avec l'évaluation du médicament à l'étude, mettrait l'individu en danger ou affecterait l'interprétation des résultats de l'étude.