Estudo para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica de Múltiplas Doses de ZE63-0302 Administradas por Via Oral em Doentes com Diabetes Tipo 2.

Critérios de Inclusão:

1. Deve ter dado consentimento informado por escrito antes de qualquer atividade relacionada com o estudo ser realizada e deve ser capaz de compreender a natureza e o propósito completos do estudo, incluindo possíveis riscos e efeitos adversos.
2. Homens e mulheres adultos, com idade ≥18 a ≤65 anos (inclusive) no momento do rastreio.
3. Diagnóstico de DM2 há pelo menos 7 anos no momento do rastreio.
4. Deve estar a receber tratamento com até 3 agentes antidiabéticos (exceto insulina) numa dose estável, ótima ou máxima tolerada durante pelo menos 3 meses antes do rastreio e sem alterações de dose esperadas durante o estudo.
5. Deve ter HbA1c ≥7,5% e ≤9,5% na visita de rastreio.
6. Deve ter IMC ≥22,5 e ≤38,5 kg/m2 na visita de rastreio, com peso corporal estável (±5%) nos 3 meses anteriores ao rastreio.

7. Voluntárias do sexo feminino:

   1. Devem ser de potencial não gestante, ou seja, esterilizadas cirurgicamente (histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral) pelo menos 6 semanas antes da visita de rastreio ou pós-menopáusicas (onde pós-menopáusica é definida como ausência de menstruação durante 12 meses sem causa médica alternativa e nível de hormona folículo-estimulante [FSH] consistente com estado pós-menopáusico, de acordo com as diretrizes do laboratório local), ou
   2. Se de potencial gestante, devem:

   i. Ter teste de gravidez negativo na visita de rastreio e no Dia 1. ii. Concordar em não tentar engravidar ou doar óvulos desde a assinatura do formulário de consentimento informado (FCI) até pelo menos 33 dias após a última dose do medicamento do estudo.

   iii. Concordar em usar contraceção adequada (definida como uso de preservativo pelo parceiro masculino combinado com uso de método contracetivo altamente eficaz) desde um mês antes do rastreio até pelo menos 33 dias após a última dose do medicamento do estudo, se não estiver exclusivamente numa relação do mesmo sexo ou abstinente como estilo de vida comprometido.

8. Voluntários do sexo masculino:

   1. Devem concordar em não doar esperma desde a assinatura do FCI até pelo menos 93 dias após a última dose do medicamento do estudo.
   2. Se tiverem relações sexuais com uma parceira do sexo feminino que possa engravidar, devem concordar em usar contraceção adequada (definida como uso de preservativo combinado com uso de método contracetivo altamente eficaz) desde a assinatura do FCI até pelo menos 93 dias após a última dose do medicamento do estudo.
   3. Se tiverem relações sexuais com uma parceira do sexo feminino que não seja de potencial gestante ou com parceiro do mesmo sexo, devem concordar em usar preservativo desde a assinatura do FCI até pelo menos 3 dias após a última dose do medicamento do estudo.
9. Ter acesso venoso adequado para colheita de sangue, conforme determinado pelo investigador (ou delegado).
10. Disposto e capaz de cumprir todas as avaliações do estudo, incluindo realizar SMPG e preencher um diário do estudo, e aderir ao calendário e restrições do protocolo.

Critérios de Exclusão:

1. Diagnóstico de diabetes diferente de DM2 (por exemplo, diabetes tipo 1, diabetes autoimune latente do adulto, diabetes monogénica, diabetes gestacional) ou pelo menos um dos seguintes no rastreio:

   1. Péptido C em jejum <0,8 ng/mL
   2. Insulina em jejum >50 µIU/mL
2. Tratamento com insulina dentro de 3 meses antes ou durante o rastreio.
3. Hipoglicemia grave (definida como ocorrência de sintomas neuroglicopénicos exigindo assistência de outra pessoa para recuperação), inconsciência hipoglicémica, cetoacidose diabética ou estado hiperosmolar não cetótico dentro de 3 meses do rastreio.
4. Uso de agentes para perda de peso (Secção 21.2) ou dieta (dieta hipocalórica), a menos que a dieta ou tratamento para perda de peso (prescrição, fitoterápico, venda livre ou outro) tenha sido interrompido pelo menos 3 meses antes do rastreio e o participante tenha tido peso corporal estável (±5%) nos 3 meses anteriores ao rastreio.

5. Uso crónico de corticosteroides sistémicos, definido como qualquer dose diária >10 mg de prednisona ou equivalente, por mais de 2 semanas consecutivas dentro de 3 meses antes ou durante o rastreio.

   Nota: É permitido o uso tópico, inalado, ocular, nasal ou outro uso não sistémico de corticosteroides.

6. Qualquer uso de fármacos hepatotóxicos (por exemplo, estatinas), medicamentos redutores de ácido gástrico, medicamentos metabolizados via sistema citocromo P450 (por exemplo, inibidores da P-gp, agentes antifúngicos [cetoconazol, itraconazol], macrólidos [eritromicina, claritromicina], bloqueadores dos canais de cálcio [verapamilo, diltiazem], ou medicamentos com potencial para interações medicamentosas) dentro de 3 meses do rastreio.
7. História pessoal ou familiar (parente de primeiro grau) de neoplasia endócrina múltipla tipo 1.
8. História ou presença atual de pancreatite aguda ou crónica ou pancreatectomia.

9. História ou presença atual de cirrose hepática, transplante de fígado ou qualquer outra doença hepática incluindo, mas não limitada a, o seguinte: doença hepática alcoólica, hepatite autoimune ou viral, colangite biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatotoxicidade induzida por fármacos, doença de Wilson, sobrecarga de ferro clinicamente significativa ou deficiência de alfa-1-antitripsina que requeira tratamento.

   Nota: Doença hepática associada a disfunção metabólica/esteatohepatite associada a disfunção metabólica sem hipertensão portal ou cirrose e com resultados aceitáveis de testes de função hepática, conforme determinado pelo investigador (ou delegado), não é critério de exclusão.

10. Doença inflamatória intestinal significativa, gastroparesia ou outra doença ou cirurgia grave afetando o trato gastrointestinal (incluindo cirurgia e procedimentos redutores de peso) que possa afetar a interpretação dos dados do estudo, conforme determinado pelo Investigador (ou delegado).

    Nota: Apendicectomia, reparação de hérnia, colecistectomia e condições semelhantes, conforme determinado pelo investigador (ou delegado), não são critérios de exclusão.

11. Qualquer dos seguintes eventos ou condições dentro de 3 meses antes ou durante o rastreio: hospitalização devido a angina instável, enfarte do miocárdio, bypass da artéria coronária ou angioplastia coronária transluminal percutânea, ataque isquémico transitório ou doença cerebrovascular significativa, ou insuficiência cardíaca sintomática (Classe III ou IV da New York Heart Association).
12. Intervalo QT corrigido usando o método de Fridericia (QTcF) médio >450 msec para homens e >470 msec para mulheres no ECG de rastreio; ou arritmia ou bloqueio cardíaco instável, não controlado ou com risco de vida, conforme avaliado pelo investigador (ou delegado).
13. Hipertensão não tratada ou instável, definida como pressão arterial sistólica ≥160 mm Hg ou pressão arterial diastólica ≥100 mm Hg após 10 minutos de repouso em decúbito dorsal e confirmada por medição repetida no rastreio. Indivíduos com pressão arterial acima deste limite podem ter medicação(s) redutora(s) da pressão arterial iniciada(s) e/ou ajustada(s) e ser rerrastreados.
14. Qualquer história de doença maligna nos últimos 5 anos (exclui carcinoma de células escamosas ou carcinoma de células basais da pele ressecados cirurgicamente e cancro do colo do útero in situ que tenham sido tratados com terapia potencialmente curativa).
15. História ou presença atual de hemoglobinopatia (por exemplo, anemia falciforme, talassemia maior, anemia sideroblástica) ou qualquer outra anomalia hematológica clinicamente importante (por exemplo, leucopenia, trombocitopenia) conforme julgado pelo investigador (ou delegado).
16. História ou presença de doença/perturbação cardiovascular, pulmonar, hepática, renal, hematológica, gastrointestinal, endócrina, imunológica, dermatológica, psiquiátrica ou neurológica clinicamente significativa, incluindo qualquer doença aguda, nos últimos 3 meses do rastreio, conforme determinado pelo investigador (ou delegado) como clinicamente relevante.

17. Qualquer das seguintes anomalias laboratoriais no rastreio:

    1. Aspartato aminotransferase ≥1,5 × limite superior do intervalo normal (ULN)
    2. Alanina aminotransferase ≥1,5 × ULN
    3. Fosfatase alcalina (FA) ≥1,5 × ULN
    4. Bilirrubina total ≥1,5 × ULN (exceto para síndrome de Gilbert, que não é critério de exclusão, desde que a bilirrubina direta (conjugada) seja ≤ ULN)
    5. Hemoglobina <11,5 g/dL (115 g/L) para homens e <10,5 g/dL (105 g/L) para mulheres
    6. Taxa de filtração glomerular estimada ≤60 mL/minuto/1,73 m2 conforme definido pela fórmula da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
    7. Triglicerídeos em jejum >400 mg/dL no rastreio Nota: Indivíduos que falhem o rastreio com base neste critério devem ter o seu estado de jejum verificado pelo investigador (ou delegado) e podem ter medicamentos redutores de triglicerídeos ajustados e ser retestados durante a janela de rastreio.
    8. Lipase e/ou amilase ≥1,5 × ULN
    9. Hormona estimulante da tiroide >6 mIU/L Nota: Anomalias laboratoriais (exceto qualquer resultado de teste de função hepática exclusionário) podem ser repetidas uma vez durante a janela de rastreio, a critério do investigador (ou delegado), se houver crença razoável de que o resultado exclusionário foi obtido por erro ou é transitório.
18. Uma história ou resultados de teste positivos para vírus da imunodeficiência humana (VIH), antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpos do vírus da hepatite C (VHC) na visita de rastreio.

19. História conhecida ou suspeita de abuso de álcool ou drogas nos últimos 3 anos conforme julgado pelo investigador (ou delegado).

    Nota: Indivíduos em tratamento de manutenção estável com metadona ou buprenorfina durante pelo menos 12 meses antes do rastreio podem ser incluídos no estudo.

20. Comportamento de consumo excessivo de álcool ou consumo significativo de álcool, definido como consumo de >21 unidades/semana se homem e >14 unidades/semana se mulher por um período de mais de 3 meses consecutivos dentro de 1 ano antes do rastreio.
21. Hipersensibilidade conhecida a qualquer dos tratamentos propostos do estudo ou ingredientes/veículos.
22. Mulheres que estão a amamentar ou planeiam amamentar.
23. Doação de sangue ou plasma de ≥450 mL ou perda de sangue total de ≥450 mL dentro de 60 dias antes do Dia 1, ou receção de transfusão de sangue dentro de 60 dias do Dia 1, que possa interferir com a determinação da HbA1c.
24. Uso de qualquer vacinação dentro de 30 dias antes do rastreio.

25. Administração de qualquer medicamento investigacional ou participação em outro estudo clínico intervencionista de um medicamento investigacional ou dispositivo investigacional dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do medicamento investigacional (o que for mais longo) antes do rastreio.

    Nota: Participação num estudo de investigação observacional não é critério de exclusão.

26. Indivíduos que são funcionários, ou parente próximo de um funcionário, do Patrocinador, CRO ou do local do estudo, independentemente da função do funcionário.
27. Indisponibilidade para avaliações de seguimento (por exemplo, cirurgia maior planeada durante o estudo, mudança de residência por motivos de trabalho ou familiares) ou preocupação quanto à vontade ou capacidade de seguir os procedimentos do estudo (por exemplo, incapacidade de completar visitas de estudo de TOTG longa, horário de trabalho variável, viagens ou trabalho por turnos)
28. Qualquer outra condição ou terapia prévia que, na opinião do IP (ou delegado), tornaria o indivíduo inadequado para este estudo, incluindo incapacidade de cooperar plenamente com os requisitos do protocolo do estudo ou probabilidade de incumprimento de quaisquer requisitos do estudo, ou interferiria com a avaliação do medicamento do estudo, colocasse o indivíduo em risco ou afetasse a interpretação dos resultados do estudo.