Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di dosi multiple di ZE63-0302 somministrato per via orale in pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Criteri di inclusione:

1. Deve aver fornito il consenso informato scritto prima che vengano eseguite qualsiasi attività correlata allo studio e deve essere in grado di comprendere la natura completa e lo scopo dello studio, inclusi i possibili rischi ed effetti avversi.
2. Maschi e femmine adulti, di età ≥18 a ≤65 anni (inclusi) allo screening.
3. Diagnosi di diabete di tipo 2 da almeno 7 anni al momento dello screening.
4. Deve essere in trattamento con fino a 3 agenti antidiabetici (eccetto l'insulina) a una dose stabile, ottimale o massima tollerata per almeno 3 mesi prima dello screening e senza variazioni di dose previste durante lo studio.
5. Deve avere HbA1c ≥7,5% e ≤9,5% alla visita di screening.
6. Deve avere BMI ≥22,5 e ≤38,5 kg/m² alla visita di screening, con peso corporeo stabile (±5%) entro i 3 mesi precedenti lo screening.

7. Volontarie di sesso femminile:

   1. Devono essere di potenziale non procreativo, ovvero sterilizzate chirurgicamente (isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale) almeno 6 settimane prima della visita di screening o in post-menopausa (dove post-menopausa è definita come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza altra causa medica e un livello di ormone follicolo-stimolante [FSH] coerente con lo stato post-menopausale, secondo le linee guida del laboratorio locale), oppure
   2. Se di potenziale procreativo, devono:

   i. Avere un test di gravidanza negativo alla visita di screening e al Giorno 1. ii. Acconsentire a non tentare di rimanere incinte o donare ovociti dalla firma del modulo di consenso informato (ICF) fino ad almeno 33 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   iii. Acconsentire a utilizzare un'adeguata contraccezione (definita come uso del preservativo da parte del partner maschile combinato con l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace) da un mese prima dello screening fino ad almeno 33 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, se non esclusivamente in una relazione dello stesso sesso o astinenti come stile di vita consolidato.

8. Volontari di sesso maschile:

   1. Devono acconsentire a non donare spermatozoi dalla firma dell'ICF fino ad almeno 93 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
   2. Se intrattengono rapporti sessuali con una partner femminile che potrebbe rimanere incinta, devono acconsentire a utilizzare un'adeguata contraccezione (definita come uso del preservativo combinato con l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace) dalla firma dell'ICF fino ad almeno 93 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
   3. Se intrattengono rapporti sessuali con una partner femminile non di potenziale procreativo o con un partner dello stesso sesso, devono acconsentire a utilizzare il preservativo dalla firma dell'ICF fino ad almeno 3 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
9. Avere un accesso venoso adeguato per il prelievo di sangue, come determinato dallo sperimentatore (o delegato).
10. Disponibilità e capacità di rispettare tutte le valutazioni dello studio, inclusa l'esecuzione di SMPG e la compilazione di un diario di studio, e di aderire al programma e alle restrizioni del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di diabete diverso dal diabete di tipo 2 (ad esempio, diabete di tipo 1, diabete autoimmune latente dell'adulto, diabete monogenico, diabete gestazionale) o almeno uno dei seguenti allo screening:

   1. Peptide C a digiuno <0,8 ng/mL
   2. Insulina a digiuno >50 µIU/mL
2. Trattamento con insulina entro 3 mesi prima o durante lo screening.
3. Ipoglicemia severa (definita come il verificarsi di sintomi neuroglicopenici che richiedono l'assistenza di un'altra persona per il recupero), inconsapevolezza dell'ipoglicemia, chetoacidosi diabetica o stato iperosmolare non chetotico entro 3 mesi dallo screening.
4. Uso di agenti dimagranti (Sezione 21.2) o dieta (dieta ipocalorica), a meno che la dieta o il trattamento dimagrante (prescrizione, erboristico, da banco o altro) non sia stato interrotto almeno 3 mesi prima dello screening e il partecipante abbia avuto un peso corporeo stabile (±5%) entro i 3 mesi precedenti lo screening.

5. Uso cronico di corticosteroidi sistemici, definito come qualsiasi dose giornaliera >10 mg di prednisone o equivalente, per più di 2 settimane consecutive entro 3 mesi prima o durante lo screening.

   Nota: È consentito l'uso topico, inalato, oculare, nasale o altro uso non sistemico di corticosteroidi.

6. Qualsiasi uso di farmaci epatotossici (ad esempio, statine), farmaci riducenti l'acido gastrico, farmaci metabolizzati tramite il sistema del citocromo P450 (ad esempio, inibitori della P-gp, agenti antifungini [ketoconazolo, itraconazolo], macrolidi [eritromicina, claritromicina], bloccanti dei canali del calcio [verapamil, diltiazem], o farmaci con potenziale di interazioni farmaco-farmaco) entro 3 mesi dallo screening.
7. Storia personale o familiare (parente di primo grado) di neoplasia endocrina multipla di tipo 1.
8. Storia o presenza attuale di pancreatite acuta o cronica o pancreatectomia.

9. Storia o presenza attuale di cirrosi epatica, trapianto di fegato, o qualsiasi altra malattia epatica inclusa, ma non limitata a: malattia epatica alcolica, epatite autoimmune o virale, colangite biliare primaria, colangite sclerosante primaria, epatotossicità da farmaci, malattia di Wilson, sovraccarico di ferro clinicamente significativo, o deficit di alfa-1-antitripsina che richiede trattamento.

   Nota: La malattia epatica associata a disfunzione metabolica/steatoepatite associata a disfunzione metabolica senza ipertensione portale o cirrosi e con risultati accettabili dei test di funzionalità epatica, come determinato dallo sperimentatore (o delegato), non è esclusiva.

10. Malattia infiammatoria intestinale significativa, gastroparesi, o altra malattia grave o intervento chirurgico che interessa il tratto gastrointestinale (inclusi interventi e procedure di riduzione del peso) che potrebbe influenzare l'interpretazione dei dati dello studio, come determinato dallo Sperimentatore (o delegato).

    Nota: Appendicectomia, riparazione di ernia, colecistectomia e condizioni simili, come determinato dallo sperimentatore (o delegato), non sono esclusive.

11. Qualsiasi dei seguenti eventi o condizioni entro 3 mesi prima o durante lo screening: ospedalizzazione per angina instabile, infarto miocardico, bypass coronarico o angioplastica coronarica transluminale percutanea, attacco ischemico transitorio o malattia cerebrovascolare significativa, o insufficienza cardiaca sintomatica (Classe III o IV della New York Heart Association).
12. Intervallo QT medio corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) >450 msec per gli uomini e >470 msec per le donne all'ECG di screening; o aritmia o blocco cardiaco instabile, incontrollato o potenzialmente letale, come valutato dallo sperimentatore (o delegato).
13. Ipertensione non trattata o instabile, definita come pressione sanguigna sistolica ≥160 mm Hg o pressione sanguigna diastolica ≥100 mm Hg dopo 10 minuti di riposo supino e confermata da misurazione ripetuta allo screening. Gli individui con pressione sanguigna superiore a questa soglia possono avere farmaci antipertensivi iniziati e/o aggiustati ed essere riscrenati.
14. Qualsiasi storia di malattia maligna negli ultimi 5 anni (esclude carcinoma a cellule squamose o basocellulare della pelle asportato chirurgicamente e carcinoma cervicale in situ trattati con terapia potenzialmente curativa).
15. Storia o presenza attuale di emoglobinopatia (ad esempio, anemia falciforme, talassemia maggiore, anemia sideroblastica) o qualsiasi altra anomalia ematologica clinicamente importante (ad esempio, leucopenia, trombocitopenia) come giudicato dallo sperimentatore (o delegato).
16. Storia o presenza di malattia/disturbo cardiovascolare, polmonare, epatico, renale, ematologico, gastrointestinale, endocrino, immunologico, dermatologico, psichiatrico o neurologico clinicamente significativo, inclusa qualsiasi malattia acuta, entro i 3 mesi passati dallo screening, come determinato dallo sperimentatore (o delegato) essere clinicamente rilevante.

17. Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio allo screening:

    1. Aspartato aminotransferasi ≥1,5 × limite superiore dell'intervallo normale (ULN)
    2. Alanina aminotransferasi ≥1,5 × ULN
    3. Fosfatasi alcalina (ALP) ≥1,5 × ULN
    4. Bilirubina totale ≥1,5 × ULN (eccetto per la sindrome di Gilbert, che non è esclusiva, purché la bilirubina diretta (coniugata) sia ≤ ULN)
    5. Emoglobina <11,5 g/dL (115 g/L) per i maschi e <10,5 g/dL (105 g/L) per le femmine
    6. Filtrato glomerulare stimato ≤60 mL/minuto/1,73 m² come definito dalla formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
    7. Trigliceridi a digiuno >400 mg/dL allo screening Nota: Gli individui che falliscono lo screening basandosi su questo criterio devono avere il loro stato di digiuno verificato dallo sperimentatore (o delegato) e possono avere farmaci che abbassano i trigliceridi aggiustati ed essere ritestati durante la finestra di screening.
    8. Lipasi e/o amilasi ≥1,5 × ULN
    9. Ormone tireostimolante >6 mIU/L Nota: Le anomalie di laboratorio (eccetto per qualsiasi risultato esclusivo del test di funzionalità epatica) possono essere ripetute una volta durante la finestra di screening a discrezione dello sperimentatore (o delegato), se c'è una ragionevole convinzione che il risultato esclusivo sia stato ottenuto per errore o sia transitorio.
18. Una storia di risultati positivi dei test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), o gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) alla visita di screening.

19. Storia nota o sospetta di abuso di alcol o droghe negli ultimi 3 anni come giudicato dallo sperimentatore (o delegato).

    Nota: Gli individui in trattamento di mantenimento stabile con metadone o buprenorfina per almeno 12 mesi prima dello screening possono essere inclusi nello studio.

20. Comportamento di binge drinking o consumo significativo di alcol, definito come consumo di >21 unità/settimana se maschio e >14 unità/settimana se femmina per un periodo di più di 3 mesi consecutivi entro 1 anno prima dello screening.
21. Ipersensibilità nota a qualsiasi dei trattamenti di studio proposti o ingredienti/eccipienti.
22. Femmine che allattano o pianificano di allattare.
23. Donazione di sangue o plasma di ≥450 mL o perdita di sangue intero di ≥450 mL entro 60 giorni prima del Giorno 1, o ricezione di una trasfusione di sangue entro 60 giorni dal Giorno 1, che potrebbe interferire con la determinazione dell'HbA1c.
24. Uso di qualsiasi vaccinazione entro 30 giorni prima dello screening.

25. Somministrazione di qualsiasi farmaco sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico interventistico di un farmaco sperimentale o dispositivo sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco sperimentale (a seconda di quale sia più lungo) prima dello screening.

    Nota: La partecipazione a uno studio di ricerca osservazionale non è esclusiva.

26. Individui che sono dipendenti, o parenti stretti di un dipendente, dello Sponsor, della CRO, o del sito di studio, indipendentemente dal ruolo del dipendente.
27. Indisponibilità per le valutazioni di follow-up (ad esempio, intervento chirurgico maggiore pianificato durante lo studio, trasferimento per motivi di lavoro o familiari) o preoccupazione per la disponibilità o capacità di seguire le procedure dello studio (ad esempio, incapacità di completare le visite di studio OGTT lunghe, orario di lavoro variabile, viaggi o lavoro a turni)
28. Qualsiasi altra condizione o terapia precedente che, a giudizio del PI (o delegato), renderebbe l'individuo inadatto a questo studio, inclusa l'incapacità di cooperare pienamente con i requisiti del protocollo di studio o la probabilità di non conformità con qualsiasi requisito dello studio, o interferirebbe con la valutazione del farmaco in studio, metterebbe l'individuo a rischio o influenzerebbe l'interpretazione dei risultati dello studio.