Studie för att bedöma säkerhet, tolerabilitet, PK och PD för multipla doser av ZE63-0302 administrerat oralt till patienter med typ 2-diabetes.

Inklusionskriterier:

1. Måste ha gett skriftligt informerat samtycke före alla studie-relaterade aktiviteter utförs och måste kunna förstå studiens fulla natur och syfte, inklusive möjliga risker och biverkningar.
2. Vuxna män och kvinnor, ≥18 till ≤65 års ålder (inklusive) vid screening.
3. Diagnos av T2DM på minst 7 år vid tidpunkten för screening.
4. Måste behandlas med upp till 3 antidiabetiska läkemedel (förutom insulin) i en stabil, optimal eller maximerad tolererad dos under minst 3 månader före screening och utan förväntade dosförändringar under studien.
5. Måste ha HbA1c ≥7,5 % och ≤9,5 % vid screeningsbesöket.
6. Måste ha BMI ≥22,5 och ≤38,5 kg/m² vid screeningsbesöket, med stabil (±5 %) kroppsvikt inom de föregående 3 månaderna före screening.

7. Kvinnliga volontärer:

   1. Måste vara av icke-barnafödande potential, dvs. kirurgiskt steriliserade (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi) minst 6 veckor före screeningsbesöket eller postmenopausala (där postmenopaus definieras som ingen menstruation under 12 månader utan alternativ medicinsk orsak och ett follikelstimulerande hormon [FSH]-värde överensstämmande med postmenopausalt tillstånd, enligt lokala laboratorieriktlinjer), eller
   2. Om av barnafödande potential, måste:

   i. Ha ett negativt graviditetstest vid screeningsbesöket och på dag 1. ii. Samtycka till att inte försöka bli gravid eller donera ägg från undertecknandet av det informerade samtyckesformuläret (ICF) tills minst 33 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet.

   iii. Samtycka till att använda adekvat preventivmedel (definierat som användning av kondom av den manliga partnern kombinerat med användning av en mycket effektiv preventivmetod) från en månad före screening tills minst 33 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet, om inte uteslutande i en samkönad relation eller avhållsam som en genomgående livsstil.

8. Manliga volontärer:

   1. Måste samtycka till att inte donera spermier från undertecknandet av ICF tills minst 93 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet.
   2. Om de har sexuellt umgänge med en kvinnlig partner som kan bli gravid, måste samtycka till att använda adekvat preventivmedel (definierat som användning av kondom kombinerat med användning av en mycket effektiv preventivmetod) från undertecknandet av ICF tills minst 93 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet.
   3. Om de har sexuellt umgänge med en kvinnlig partner som inte är av barnafödande potential eller en samkönad partner, måste samtycka till att använda kondom från undertecknandet av ICF tills minst 3 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet.
9. Ha lämplig venös åtkomst för blodprovstagning, enligt bedömning av investigatören (eller delegat).
10. Villig och kapabel att följa alla studieutvärderingar, inklusive utförande av SMPG och fyllande av studiedagbok, och följa protokollschema och restriktioner.

Exklusionskriterier:

1. Diagnos av diabetes annan än T2DM (t.ex. typ 1-diabetes, LADA, monogen diabetes, graviditetsdiabetes) eller minst ett av följande vid screening:

   1. Fastande C-peptid <0,8 ng/mL
   2. Fastande insulin >50 µIU/mL
2. Behandling med insulin inom 3 månader före eller under screening.
3. Allvarlig hypoglykemi (definierat som förekomst av neuroglykopeniska symptom som kräver annan persons assistans för återhämtning), hypoglykemimedvetenhet, diabetisk ketoacidos eller icke-ketotisk hyperosmolärt tillstånd inom 3 månader från screening.
4. Användning av viktminskande medel (avsnitt 21.2) eller diet (hypokalorisk diet), om inte dieten eller viktminskande behandling (receptbelagd, naturläkemedel, receptfri eller annan) har avbrutits minst 3 månader före screening och deltagaren har haft stabil (±5 %) kroppsvikt inom de föregående 3 månaderna före screening.

5. Kronisk systemisk kortikosteroidanvändning, definierat som daglig dos >10 mg prednison eller ekvivalent, under mer än 2 på varandra följande veckor inom 3 månader före eller under screening.

   Obs: Topikal, inhalerad, okulär, nasal eller annan icke-systemisk kortikosteroidanvändning är tillåten.

6. Någon användning av hepatotoxiska läkemedel (t.ex. statiner), magsyrareducerande läkemedel, läkemedel som metaboliseras via cytochrom P450-systemet (t.ex. P-gp-hämmare, antimykotika [ketokonazol, itrakonazol], makrolider [erytromycin, klaritromycin], kalciumkanalblockerare [verapamil, diltiazem], eller läkemedel med potential för läkemedelsinteraktioner) inom 3 månader från screening.
7. Personlig eller familjehistoria (förstagradssläkting) av multipel endokrin neoplasi typ 1.
8. Historia av eller aktuell akut eller kronisk pankreatit eller pankreatektomi.

9. Historia av eller aktuell levercirros, levertransplantation eller annan leversjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande: alkoholrelaterad leversjukdom, autoimmun eller viral hepatit, primär biliär kolangit, primär skleroserande kolangit, läkemedelsinducerad hepatotoxicitet, Wilsons sjukdom, kliniskt signifikant järnöverbelastning eller alfa-1-antitrypsinbrist som kräver behandling.

   Obs: Metabolic dysfunction-associated liver disease/metabolic dysfunction associated steatohepatitis utan portalt hypertension eller cirros och med acceptabla leverfunktionsprovsresultat, enligt bedömning av investigatören (eller delegat), är inte uteslutande.

10. Signifikant inflammatorisk tarmsjukdom, gastropares eller annan allvarlig sjukdom eller kirurgi som påverkar mag-tarmkanalen (inklusive viktminskande kirurgi och ingrepp) som kan påverka tolkningen av studiedata, enligt bedömning av investigatören (eller delegat).

    Obs: Appendektomi, bråckreparation, kolecystektomi och liknande tillstånd, enligt bedömning av investigatören (eller delegat), är inte uteslutande.

11. Något av följande händelser eller tillstånd inom 3 månader före eller under screening: sjukhusinläggning på grund av instabil angina, hjärtinfarkt, kranskärlsbypass eller perkutan transluminal koronar angioplasti, transient ischemisk attack eller signifikant cerebrovaskulär sjukdom, eller symptomatisk hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV).
12. Genomsnittlig QT-intervall korrigerat med Fridericia-metoden (QTcF) >450 ms för män och >470 ms för kvinnor vid screening-EKG; eller instabil, okontrollerad eller livshotande arytmi eller hjärtblock, enligt bedömning av investigatören (eller delegat).
13. Obehandlad eller instabil hypertoni, definierat som systoliskt blodtryck ≥160 mm Hg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mm Hg efter 10 minuters viloläge i ryggläge och bekräftat av upprepad mätning vid screening. Individer med blodtryck över denna tröskel kan få blodtryckssänkande läkemedel initierade och/eller justerade och om-screenas.
14. Någon historia av malign sjukdom under de senaste 5 åren (exkluderar kirurgiskt resekerat skivepitelcancer eller basalcancer i huden och cervikal cancer in situ som har behandlats med potentiellt botande terapi).
15. Historia av eller aktuell hemoglobinopati (t.ex. sickelanemi, thalassemi major, sideroblastisk anemi) eller annan kliniskt viktig hematologisk abnormalitet (t.ex. leukopeni, trombocytopeni) enligt bedömning av investigatören (eller delegat).
16. Historia eller närvaro av kliniskt signifikant kardiovaskulär, pulmonal, hepatisk, renal, hematologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk, psykiatrisk eller neurologisk sjukdom/rubbning, inklusive akut sjukdom inom de senaste 3 månaderna före screening, som bedöms vara kliniskt relevant av investigatören (eller delegat).

17. Någon av följande laboratorieabnormaliteter vid screening:

    1. ASAT ≥1,5 × övre referensgräns (ULN)
    2. ALAT ≥1,5 × ULN
    3. Alkalisk fosfatas (ALP) ≥1,5 × ULN
    4. Totalt bilirubin ≥1,5 × ULN (förutom Gilberts syndrom, som inte är uteslutande, förutsatt att direkt (konjugerat) bilirubin är ≤ ULN)
    5. Hemoglobin <11,5 g/dL (115 g/L) för män och <10,5 g/dL (105 g/L) för kvinnor
    6. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≤60 mL/minut/1,73 m² enligt Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration formeln
    7. Fastande triglycerider >400 mg/dL vid screening Obs: Individer som misslyckas med screening baserat på detta kriterium måste ha sin fastandestatus verifierad av investigatören (eller delegat) och kan få triglyceridsänkande läkemedel justerade och testas om under screeningsperioden.
    8. Lipas och/eller amylas ≥1,5 × ULN
    9. TSH >6 mIU/L Obs: Laboratorieabnormaliteter (förutom uteslutande leverfunktionsprovsresultat) kan upprepas en gång under screeningsperioden efter investigatörens (eller delegats) gottfinnande, om det finns rimlig anledning att tro att det uteslutande resultatet erhölls felaktigt eller är tillfälligt.
18. En historia av eller positiva testresultat för human immunbristvirus (HIV), hepatit B ytantigen (HBsAg), eller hepatit C virus (HCV) antikroppar vid screeningsbesöket.

19. Känd eller misstänkt historia av alkohol- eller drogmissbruk inom de senaste 3 åren enligt bedömning av investigatören (eller delegat).

    Obs: Individer på stabil metadon- eller buprenorfinunderhållsbehandling under minst 12 månader före screening kan inkluderas i studien.

20. Fjällningsdrickande eller signifikant alkoholkonsumtion, definierat som konsumtion av >21 enheter/vecka för män och >14 enheter/vecka för kvinnor under en period av mer än 3 på varandra följande månader inom 1 år före screening.
21. Känd överkänslighet mot något av de föreslagna studieläkemedlen eller ingredienser/hjämningsmedel.
22. Kvinnor som ammar eller planerar att amma.
23. Donation av blod eller plasma på ≥450 mL eller förlust av helblod på ≥450 mL inom 60 dagar före dag 1, eller mottagande av blodtransfusion inom 60 dagar från dag 1, som kan störa HbA1c-bestämning.
24. Användning av några vaccinationer inom 30 dagar före screening.

25. Administrering av något investigativt läkemedel eller deltagande i en annan interven-tionsstudie av ett investigativt läkemedel eller investigativt device inom 30 dagar eller 5 halveringstider av det investigativa läkemedlet (vilket som är längre) före screening.

    Obs: Deltagande i en observationsstudie är inte uteslutande.

26. Individer som är anställda, eller nära släkting till en anställd, hos Sponsor, CRO eller studielägenhet, oavsett den anställdes roll.
27. Otillgänglighet för uppföljningsutvärderingar (t.ex. planerad stor kirurgi under studien, flytt för jobb- eller familjeskäl) eller oro för vilja eller förmåga att följa studieprocedurer (t.ex. oförmåga att slutföra långa OGTT-studiebesök, varierande arbetsschema, resor eller skiftarbete)
28. Något annat tillstånd eller tidigare terapi som, enligt PI:s (eller delegats) åsikt, skulle göra individen olämplig för denna studie, inklusive oförmåga att fullt ut samarbeta med studieprotokollets krav eller sannolikhet för icke-efterlevnad av något studiekrav, eller skulle störa utvärderingen av studieläkemedlet, sätta individen i risk, eller påverka tolkningen av studiens resultat.