アガルシダーゼアルファのファブリー病患者における心臓炎症への影響：[18F]-FDG PET-CMR研究

第1回訪問：スクリーニング スクリーニングでは、潜在的な適格患者に対して、インフォームドコンセントを取得した後、対象基準／非対象基準を確認し、登録の可否を決定します。 人口統計学的データ（生年月日、性別）、既存併用薬剤及び関連する病歴が記録されます。 身長、体重、バイタルサイン、および検査室評価が必要となります。 妊娠可能な女性は妊娠検査を受けます。

第2回訪問：ベースライン検査 第2回訪問では、被験者に対して以下のベースライン評価が実施されます

• 検査室検査：CBC+PLT、白血球分画、一般化学検査（カルシウム、無機リン、BUN、クレアチニン、空腹時血糖、コレステロール、総蛋白、アルブミン、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、AST、ALT）、電解質（Na、K、Cl）、脂質プロファイル（中性脂肪、HDLコレステロール、LDLコレステロール）、血漿Lyso-GB3、NT-proBNP、トロポニンT、高感度C反応性蛋白、赤沈、インターロイキン6、可溶性ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化受容体（suPAR）、単球走化性蛋白-1（MCP-1）、マトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）、腫瘍壊死因子受容体2（TNFR2）、尿検査（顕微鏡検査付き）、尿中検査（微量アルブミン、クレアチニン、微量蛋白、総量）、アガルシダーゼアルファに対する抗体検査
• 併用薬剤
• バイタルサイン、体重
• 12誘導心電図
• QOL質問票
• PET-CMR
• MIBG心臓シンチグラフィ（必須ではない）
• ストレインイメージングを含む従来の心エコー検査

二次元心エコー検査 標準的な二次元測定（左室拡張期・収縮期径、心室中隔及び後壁厚、左房容積、左室流出路径）は、患者を左側臥位にして行われます。 左室駆出率（EF）はシンプソン法により計算されます。 心尖部窓から、1～2mmのパルスドップラーサンプル容積を僧帽弁尖端に設置し、5～10心周期分の僧帽弁血流速度を記録します。 僧帽弁流入速度をトレースし、以下の変数が得られます：早期（E）及び後期（A）充填の最高速度、E波速度の減速時間。 一回拍出量（SV）は、左室流出路径とパルス波ドップラー信号から従来の方法で測定されます。 僧帽弁輪速度は、パルス波ドップラーモードを用いたドップラー組織イメージングにより測定されます。 フィルターは高周波信号を除外するように設定され、ナイキスト限界は15～20 cm/sの範囲に調整されます。 ゲインとサンプル容積は、背景ノイズを最小限に抑え、明確な組織信号を得られるように最小化されます。 僧帽弁輪の早期拡張期（E'）及び収縮期（S'）速度は、心尖部四腔像から、僧帽弁輪の中隔側に2～5mmのサンプル容積を設置して測定されます。 全てのデータはデジタル保存され、各検査終了時に測定が行われます。 安静時心尖部像からの二次元心エコー画像は、壁運動解析のために取得、デジタル化、記録、解析されます。 専用ソフトウェア（EchoPAC PC）を使用して、左室全域縦ひずみ（LV-GLS）、左室全域周方向ひずみ（LV-GCS）、左室全域半径方向ひずみ（LV-GRS）が自動計算されます。 2Dストレインは、標準的な二次元取得を用いた収縮期ひずみ評価のための非ドップラー法です。 LV-GLSひずみは3つの心尖部像で、LV-GCS及びLV-GRSは3レベルの胸骨傍短軸像で評価されます。 左房（LA）ひずみも同一ソフトウェアにより評価されます。

ポジトロン断層法 - 心臓磁気共鳴画像法（PET-CMR） PET-CMR検査は、酵素補充療法（ERT）開始前及び開始後12ヶ月以内に実施されます。 全ての患者は、前日に高脂肪低炭水化物食を摂取し、一晩絶食するよう指導されます。 18F-FDG 10-12 mCiの静脈内投与の約15分前に、非分画ヘパリン50単位/kgを静脈内投与します。 この方法は出血傾向のない患者に適しています。 90分間の取り込み期間後、心臓及び部分的な全身PET画像（小脳から大腿中央部）が取得されます。F-18 FDG検査は、50gの経口ブドウ糖負荷1時間後に370 MBqのF-18 FDGを投与して開始されます。 同時心臓PET/MR検査は、統合PET/MRスキャナー（Biograph mMR、シーメンス・ヘルスケア、エアランゲン、ドイツ）を用いて、トレーサー投与1時間後から実施されます。 最初に、減速補正のための標準ディクソンシーケンスが取得されます。 続いて、包括的な心臓MR（CMR）シーケンスが実行されます。 これらには、二腔像、三腔像、四腔像、および短軸像における定常状態自由歳差運動シネイメージングが含まれ、詳細な心臓評価を確保します。 MR灌流イメージングはガドリニウム造影剤投注後に行われ、造影後遅延ガドリニウム増強（LGE）検査は詳細な組織特性評価のために実施されます。 静止F-18 FDG心筋PETイメージングは、MRIスキャン中に同時に取得され、リストモードで30分間行われます。 最大心筋厚は、シネMRIで拡張期末30mmと記録されます。 初回通過MR灌流イメージングは心筋血流の低下を示し、斑状のF-18 FDG欠損領域はLGEの領域に対応し、心筋線維症を示唆します。 PETとCMRの所見を相関させ、心筋生存能の評価、虚血の検出、組織特性評価を含むファブリー心筋症の評価を行います。

123I-メタヨードベンジルグアニジンシンチグラフィ 123I-メタヨードベンジルグアニジン（MIBG）シンチグラフィは、ERT開始前及び開始後12ヶ月以内に実施されます。 MIBGシンチグラフィは、ファブリー病患者において心臓交感神経機能障害が存在するかどうかを判断する情報を提供することが期待されます。 （8, 9） ファブリー心筋症患者において、下側壁にLGEを有する患者では前壁中隔と比較して下側壁でのMIBG取り込み低下が報告されているためです。 さらに、MIBGイメージングは、心室性不整脈及び心臓突然死（SCD）発症リスク評価において独自の役割を果たす可能性があります。

MIBG心臓イメージングは、現在の標準に従って実施されます。（10, 11） 300mgの過塩素酸カリウム経口摂取による甲状腺保護後、末梢静脈カニューレから222 MBqの123I-MIBGを緩徐（1～2分）静注します。 全ての画像は、Optima NM/CT 640ガンマカメラ（GEヘルスケア、ミルウォーキー、WI、米国）を用いて、MIBG投与後15分（早期）及び180分（遅期）に取得されます。 プラナー画像は、低エネルギー高分解能感度（LEHRS）コリメーター、159 keV ± 10%エネルギーウィンドウ、256 × 256画像マトリックス、ズーム1.0（ピクセルサイズ2.21 mm）で1.5分間取得されます。 SPECT画像は、右前斜位から左後斜位までの180°軌道で、LEHRSコリメーター、159 keV ± 10%エネルギーウィンドウ、64 × 64画像マトリックス、ズーム1.28（ピクセルサイズ6.9 mm）、投影あたり17秒の60投影で取得されます。 MIBG取り込みの心臓縦隔比（H/M比）及びMIBG欠損サイズが評価されます。 MIBGシンチグラフィは二次エンドポイントとして実施され、全ての患者に必須ではありません。 本検査に同意した患者のみ実施されます。

第3回訪問：治療12週 第3回訪問では、被験者に対して以下の評価が実施されます

• 併用薬剤
• 検査室検査：CBC+PLT、白血球分画、一般化学検査（カルシウム、無機リン、BUN、クレアチニン、空腹時血糖、コレステロール、総蛋白、アルブミン、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、AST、ALT）、電解質（Na、K、Cl）、血漿Lyso-GB3、尿検査（顕微鏡検査付き）
• バイタルサイン、体重
• 12誘導心電図
• QOL質問票
• 有害事象モニタリング 第4回訪問：治療24週 第4回訪問では、被験者に対して以下の評価が実施されます
• 併用薬剤
• 検査室検査：CBC+PLT、白血球分画、一般化学検査（カルシウム、無機リン、BUN、クレアチニン、空腹時血糖、コレステロール、総蛋白、アルブミン、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、AST、ALT）、電解質（Na、K、Cl）、血漿Lyso-GB3、NT-proBNP、トロポニンT、赤沈、尿検査（顕微鏡検査付き）
• バイタルサイン、体重
• 12誘導心電図
• QOL質問票
• 有害事象モニタリング

第5回訪問：治療52週（試験終了） 第5回訪問では、被験者に対して以下の最終評価が実施されます

• 検査室検査：CBC+PLT、白血球分画、一般化学検査（カルシウム、無機リン、BUN、クレアチニン、空腹時血糖、コレステロール、総蛋白、アルブミン、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、AST、ALT）、電解質（Na、K、Cl）、脂質プロファイル（中性脂肪、HDLコレステロール、LDLコレステロール）、血漿Lyso-GB3、NT-proBNP、トロポニンT、高感度C反応性蛋白、赤沈、インターロイキン6、可溶性ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化受容体（suPAR）、単球走化性蛋白-1（MCP-1）、マトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）、腫瘍壊死因子受容体2（TNFR2）、尿検査（顕微鏡検査付き）、尿中検査（微量アルブミン、クレアチニン、微量蛋白、総量）、アガルシダーゼアルファに対する抗体検査
• 併用薬剤
• バイタルサイン、体重
• 12誘導心電図
• QOL質問票
• PET-CMR
• MIBG心臓シンチグラフィ（必須ではない）
• ストレインイメージングを含む従来の心エコー検査
• 有害事象モニタリング