Agalsidase Alfan vaikutus sydämen tulehdukseen Fabryn taudin potilailla: [18F]-FDG PET-CMR -tutkimus

Käynti 1. Seulonta Mahdollisille kelpoisille potilaille suoritetaan seulonta heidän antamansa tietoon perustuvan suostumuksen jälkeen, jolloin tarkistetaan sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit ja päätetään osallistumisesta.
Demografia (syntymäaika, sukupuoli), aiemmat ja samanaikaiset lääkitykset sekä relevantti sairaushistoria kirjataan.
Pituus, ruumiinpaino, elintoimintojen mittaukset ja laboratoriotutkimukset tarvitaan.
Lasta synnyttävälle iälle saapuneille naisille tehdään raskaudentesti.

Käynti 2. Alkututkimus Käynnillä 2 potilaille suoritetaan seuraavat perustutkimukset

• Laboratoriotutkimukset: KTP+PLT, valkosolujen diff, peruskemia (kalsium, epäorgaaninen P, BUN, kreatiniini, paastoverensokeri, kolesteroli, kokonaisproteiini, albumiini, kokonaisbilirubiini, alkalinen fosfataasi, AST, ALT), elektrolyytit (Na, K, Cl), rasvaprofili (triglyseridit, HDL-kolesteroli, LDL-kolesteroli), plasma Lyso-GB3, NT-proBNP, troponiini T, korkeaherkkä C-reaktiivinen proteiini, ESR, interleukiini 6, liukeneva urokinasin plasminogeeniaktivointireseptori (suPAR), monosyyttien kemotaktinen proteiini-1 (MCP-1), matriisimetalloproteinaasi-9 (MMP-9), tumornekroosireseptori 2 (TNFR2), virtsan tutkimus mikroskopialla, virtsatesti (mikroalbumiini, kreatiniini, mikroprioteiini, kokonais), vasta-ainetesti agalsidasi alfalle
• Samanaikaiset lääkitykset
• Elintoimintojen mittaukset, paino
• 12-johteen EKG
• Elämänlaatukysely
• PET-CMR
• MIBG-sydänskintigrafia (ei pakollinen)
• Perinteinen ekokardiografia mukaan lukien venymäkuvantaminen

Kaksiulotteinen ekokardiografia Potilaiden ollessa vasemmassa kylkiasennossa saadaan standardi kaksiulotteiset mittaukset (LV:n diastolinen ja systolinen halkaisija, kammioseinä ja takaseinän paksuus, vasemman eteisen tilavuus ja LV:n ulostulotien halkaisija).
LV:n ejektiofraktio (EF) lasketaan Simpsonin menetelmällä.
Apikaalisesta ikkunasta asetetaan 1-2 mm:n pulssidoppler-näytekammio mitraliklappin kärkeen ja mitralivirran nopeudet 5-10 sydänsyklistä tallennetaan.
Mitralivirran nopeuksia seurataan ja saadaan seuraavat muuttujat: varhaisen (E) ja myöhäisen (A) täyttymisen huippunopeus sekä E-aallon nopeuden hidastumisaika.
Sykimäärä (SV) mitataan LV:n ulostulotien halkaisijasta ja pulssiaaltodoppler-signaalista kuten aiemmin kuvattu.
Mitraalirenkaan nopeus mitataan Doppler-kudoksen kuvantamisen avulla pulssidoppler-tilassa.
Suodatin asetetaan sulkemaan pois korkeataajuiset signaalit ja Nyquist-raja säädetään alueelle 15-20 cm/s.
Vahvistus ja näytekammio minimoidaan saavuttaen selkeä kudosignaali minimaalisella taustamellulla.
Mitraalirenkaan varhaisdiastolinen (E') ja systolinen (S') nopeus mitataan apikaalisesta 4-kammion näkymästä 2-5 mm:n näytekammiolla asennettuna septumikulmaan.
Kaikki data tallennetaan digitaalisesti ja mittaukset suoritetaan kunkin tutkimuksen päätyttyä.
Kaksiulotteiset ekokardiografiakuvat apikaalisista näkymistä lepotilassa kerätään, digitoidaan, tallennetaan ja analysoidaan seinämäliikkeen analyysiä varten.
Käyttäen erikoistunutta ohjelmistopakettia (EchoPAC PC) lasketaan automaattisesti LV-GLS, LV-globaali kehänsuuntainen venymä (LV-GCS) ja LV-globaali säteittäinen venymä (LV-GRS).
2D-venymä on ei-Doppler-pohjainen menetelmä systolisen venymän arviointiin käyttäen standardeja 2D-hankintoja.
LV-GLS-venymää arvioidaan kolmessa apikaalisessa näkymässä ja LV-GCS sekä LV-GRS arvioidaan kolmella parasternaalisella lyhyakselin näkymän tasolla.
Vasemman eteisen (LA) venymää arvioidaan myös samalla ohjelmistolla.

Positroniemissiotomografia - Sydänmagneettikuvantaminen (PET-CMR) PET-CMR-tutkimus suoritetaan ennen ja 12 kuukauden kuluessa entsyymikorvaushoidon (ERT) aloittamisesta.
Kaikki potilaat ohjeistetaan noudattamaan rasvapitoista vähähiilihydraattista ruokavaliota edellisenä päivänä yön yli paastoen.
Annetaan laskimonsisäinen fraktioimaton hepariini annoksella 50 yksikköä/kg noin 15 minuuttia ennen 10-12 mCi:n 18F-FDG:n laskimonsisäistä ruisketta.
Tämä menetelmä soveltuu potilaille ilman verenvuototaipumusta.
90 minuutin kertyjakson jälkeen kerätään sydän- ja osittaiset koko kehon PET-kuvat (aivopuoliskoista reiden puoliväliin). F-18 FDG-tutkimus aloitetaan 50 gramman suun kautta annetun glukoosikuormituksen jälkeen, joka annetaan tunnin ennen 370 MBq F-18 FDG:n ruisketta.
Samanaikainen sydän-PET/MR-tutkimus suoritetaan integroidulla PET/MR-skannerilla (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Saksa) alkaen tunnin kuluttua merkkiaineen ruiskutuksesta.
Aluksi hankitaan standardi Dixon-sekvenssi vaimennuskorjausta varten.
Seuraavaksi suoritetaan kattavat sydän-MR (CMR) sekvenssit.
Nämä sisältävät steady-state free precession -kinekuvantamisen kahden, kolmen ja neljän kammion näkymissä sekä lyhyakselikuvissa varmistaen yksityiskohtaisen sydämen arvioinnin.
MR-perfuusiokuvantaminen suoritetaan gadolinium-kontrastin annon jälkeen ja kontrastin jälkeiset myöhäisen gadoliniumin kertymän (LGE) tutkimukset suoritetaan kudoksen yksityiskohtaista karakterisointia varten.
Staattinen F-18 FDG-sydänlihas-PET-kuvantaminen suoritetaan samanaikaisesti MRI-skannauksen aikana käyttäen listatilaa 30 minuutin ajan.
Maksimaalinen sydänlihas paksuus todetaan 30 mm loppudiastolessa kine-MRI:ssä.
Ensimmäisen läpäisyn MR-perfuusiokuvantaminen osoittaa vähentynyttä sydänliasen verenvirtausta, kun taas laikulliset F-18 FDG-alueet vastaavat LGE-alueita, mikä viittaa sydänliassurumaan.
Korreloi PET- ja CMR-löydöksiä Fabryn kardiomyopatian arviointia varten, mukaan lukien sydänlihan elinkelpoisuuden arviointi, iskemian havaitseminen ja kudoksen karakterisointi.

123J-meta-jodobentsylguanidiiniskintigrafia 123J-meta-jodobentsylguanidiini (MIBG) -skintigrafia suoritetaan ennen ja 12 kuukauden kuluessa ERT:n aloittamisesta.
MIBG-skintigrafian odotetaan tarjoavan tietoa määrittääkseen esiintyykö sydämen sympaattisen hermoston toimintahäiriö Fabryn tautipotilailla.
(8, 9) Koska on raportoitu, että alentunut MIBG-otto inferolateraalisessa seinämässä verrattuna anteroseptumiin potilailla, joilla on LGE inferolateraaliseinämässä Fabryn kardiomyopatiapotilailla.
Lisäksi MIBG-kuvantamisella voi olla ainutlaatuinen rooli arvioitaessa kammioperäisen rytmihäiriön ja äkillisen sydänkuoleman (SCD) kehittymisriskiä.

MIBG-sydänkuvantaminen suoritetaan nykyisten standardien mukaisesti.(10,
11) Laskimonsisäinen annos 222 MBq 123I-MIBG:ää annetaan hitaana (1-2 min) ruiskutuksena perifeerisen laskimon kautta kilpirauhassuojauksen jälkeen suun kautta annetun 300 mg kaliumperkloraatin kautta.
Kaikki kuvat kerätään käyttäen Optima NM/CT 640 -gammakameraa (GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA) 15 (varhainen) ja 180 minuuttia (myöhäinen) MIBG:n ruiskutuksen jälkeen.
Tasokuvat kerätään matalaenergisen korkearesoluutioherkkyys (LEHRS) -kollimaattorilla, 159 keV ± 10% energiaikkuna, 256 × 256 kuvamatriisi ja 1.0:n suurennus (pikselikoko 2.21 mm) 1.5 minuutin ajan.
SPECT-kuvat kerätään 180° kiertoradalla oikeasta etusuuntaisesta vasemman takasuuntaiseen asentoon LEHRS-kollimaattoreilla, 159 keV ± 10% energiaikkuna, 64 × 64 kuvamatriisi, 1.28:n suurennus (pikselikoko 6.9 mm) ja 60 projektiota 17 sekuntia per projektio.
Sydämen ja keskusrintan (H/M) suhde MIBG-otosta ja MIBG-vian koko arvioidaan.
MIBG-skintigrafia suoritetaan toissijaisena päätepisteenä eikä ole pakollinen kaikille potilaille.
Sitä suoritetaan vain potilaille, jotka ovat antaneet suostumuksensa testiin.

Käynti 3. Hoito viikko 12 Käynnillä 3 potilaille suoritetaan seuraavat arvioinnit

• Samanaikaiset lääkitykset
• Laboratoriotutkimukset: KTP+PLT, valkosolujen diff, peruskemia (kalsium, epäorgaaninen P, BUN, kreatiniini, paastoverensokeri, kolesteroli, kokonaisproteiini, albumiini, kokonaisbilirubiini, alkalinen fosfataasi, AST, ALT), elektrolyytit (Na, K, Cl), plasma Lyso-GB3, virtsan tutkimus mikroskopialla
• Elintoimintojen mittaukset, paino
• 12-johteen EKG
• Elämänlaatukysely
• Haittatapahtumien seuranta Käynti 4. Hoito viikko 24 Käynnillä 4 potilaille suoritetaan seuraavat arvioinnit
• Samanaikaiset lääkitykset
• Laboratoriotutkimukset: KTP+PLT, valkosolujen diff, peruskemia (kalsium, epäorgaaninen P, BUN, kreatiniini, paastoverensokeri, kolesteroli, kokonaisproteiini, albumiini, kokonaisbilirubiini, alkalinen fosfataasi, AST, ALT), elektrolyytit (Na, K, Cl), plasma Lyso-GB3, NT-proBNP, troponiini T, ESR, virtsan tutkimus mikroskopialla
• Elintoimintojen mittaukset, paino
• 12-johteen EKG
• Elämänlaatukysely
• Haittatapahtumien seuranta

Käynti 5. Hoito viikko 52 (Tutkimuksen loppu) Käynnillä 5 potilaille suoritetaan seuraavat loppuarvioinnit

• Laboratoriotutkimukset: KTP+PLT, valkosolujen diff, peruskemia (kalsium, epäorgaaninen P, BUN, kreatiniini, paastoverensokeri, kolesteroli, kokonaisproteiini, albumiini, kokonaisbilirubiini, alkalinen fosfataasi, AST, ALT), elektrolyytit (Na, K, Cl), rasvaprofili (triglyseridit, HDL-kolesteroli, LDL-kolesteroli), plasma Lyso-GB3, NT-proBNP, troponiini T, korkeaherkkä C-reaktiivinen proteiini, ESR, interleukiini 6, liukeneva urokinasin plasminogeeniaktivointireseptori (suPAR), monosyyttien kemotaktinen proteiini-1 (MCP-1), matriisimetalloproteinaasi-9 (MMP-9), tumornekroosireseptori 2 (TNFR2), virtsan tutkimus mikroskopialla, virtsatesti (mikroalbumiini, kreatiniini, mikroprioteiini, kokonais), vasta-ainetesti agalsidasi alfalle
• Samanaikaiset lääkitykset
• Elintoimintojen mittaukset, paino
• 12-johteen EKG
• Elämänlaatukysely
• PET-CMR
• MIBG-sydänskintigrafia (ei pakollinen)
• Perinteinen ekokardiografia mukaan lukien venymäkuvantaminen
• Haittatapahtumien seuranta