Effekten av Agalsidase Alfa på hjertebetennelse hos pasienter med Fabrys sykdom: En [18F]-FDG PET-CMR-studie

Besøk 1. Skriving Ved skriving, for potensielt kvalifiserte pasienter, etter å ha innhentet informert samtykke, vil inklusjons-/eksklusjonskriterier bli gjennomgått og opptak vil bli avgjort. Demografi (fødselsdato, kjønn), tidligere og samtidig medikasjon og relevant medisinsk historie vil bli registrert. Høyde, kroppsvekt, vitale tegn og laboratorievurderinger vil være nødvendig. Kvinner i fruktbar alder vil bli testet for svangerskap.

Besøk 2. Baseline-studie Ved besøk 2 vil pasientene få utført følgende baseline-vurderinger

• Laboratorietest: CBC+PLT, WBC differensialtelling, rutinekjemiske analyser (kalsium, uorganisk P, BUN, kreatinin, fastende glukose, kolesterol, totalprotein, albumin, total bilirubin, alkalisk fosfatase, AST, ALT), elektrolytter (Na, K, Cl), lipidprofil (triglyserider, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol), Plasma Lyso-GB3, NT-proBNP, Troponin T, høysensitivt C-reaktivt protein, ESR, interleukin 6, løslig urokinase plasminogenaktivatormottaker (suPAR), monocyt kemotaktisk protein-1 (MCP-1), matrise metalloprotease-9 (MMP-9), tumornekrosefaktormottaker 2 (TNFR2), urinanalyse med mikroskopi, urintest (mikroalbumin, kreatinin, mikroprotein, total), antistofftesting for agalsidase alfa
• Samtidig medikasjon
• Vitale tegn, vekt
• 12-avlednings EKG
• QOL-spørreskjema
• PET-CMR
• MIBG hjerte-scintigrafi (ikke obligatorisk)
• Konvensjonell ekkokardiografi inkludert strain-behandling

Todimensjonal ekkokardiografi Standard 2-dimensjonale målinger (LV diastoliske og systoliske dimensjoner, ventrikkelseptum og bakre veggtykkelse, venstre atrievolum, og LV utløpstrakt diameter) vil bli oppnådd med pasientene i venstre lateral stilling. LV ejeksjonsfraksjon (EF) vil bli beregnet ved Simpsons metode. Fra den apikale vinduet vil en 1- til 2-mm pulsert Doppler prøvevolum bli plassert ved mitralklaffens spiss og mitralstrømhastigheter fra 5-10 hjertecykler vil bli registrert. Mitralinnstrømningshastigheter spores og følgende variabler vil bli oppnådd: topphastighet for tidlig (E) og sen (A) fylling, og retarderingstid for E-bølgehastighet. Slagvolum (SV) vil bli målt fra LV utløpstrakt diameter og puls-bølge Doppler signal som tidligere beskrevet. Mitral annulus hastighet vil bli målt ved Doppler vevsimaging ved bruk av puls-bølge Doppler modus. Filteret vil bli satt til å ekskludere høyfrekvent signal, og Nyquist grensen vil bli justert til et område på 15-20 cm/s. Forsterkning og prøvevolum vil bli minimert for å tillate et klart vevssignal med minimal bakgrunnsstøy. Tidlig diastolisk (E') og systolisk (S') hastigheter av mitral annulus vil bli målt fra den apikale 4-kammer visningen med et 2- til 5-mm prøvevolum plassert ved det septale hjørnet av mitral annulus. Alle data vil bli lagret digitalt og målinger vil bli tatt ved fullføring av hver studie. Todimensjonale ekkokardiografiske bilder fra apikale visninger i hvile vil bli innhentet, digitalisert, registrert og analysert for veggbevegelsesanalyse. Ved å bruke en dedikert programvarepakke (EchoPAC PC), vil LV-GLS, LV global sirkumferensiell strain (LV-GCS), og LV global radial strain (LV-GRS) bli beregnet automatisk. 2D strain er en ikke-Doppler-basert metode for evaluering av systolisk strain ved bruk av standard 2D opptak. LV-GLS strain vil bli vurdert i tre apikale visninger, og LV-GCS og LV-GRS vil bli vurdert i tre nivåer av parasternal kortakse visninger. Venstre atrie (LA) strain vil også bli vurdert av samme programvare.

Positron Emission Tomography - Cardiac Magnetic Resonance Imaging (PET-CMR) PET-CMR prosedyren vil bli utført før og innen 12 måneder etter oppstart av Enzym Erstatningsterapi (ERT). Alle pasienter blir instruert om å følge en høyt fett lavt karbohydrat diett dagen før med natting faste. Administrer intravenøst ufraksjonert heparin i en dose på 50 enheter/kg omtrent 15 minutter før intravenøs injeksjon av 10-12 mCi av 18F-FDG. Denne metoden er egnet for pasienter uten noen blødningstendenser. Etter en 90-minutters opptaksperiode, blir kardiale og delvise hele kroppen PET bilder (cerebellum til midt-lår) innhentet. F-18 FDG studien starter etter en oral glukosebelastning på 50 gram, administrert en time før injeksjon av 370 MBq av F-18 FDG. En simultan kardiell PET/MR studie utføres på en integrert PET/MR skanner (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Tyskland) starter en time etter tracer injeksjonen. Opprinnelig blir en standard Dixon sekvens innhentet for dempningskorreksjon. Deretter utføres omfattende kardiell MR (CMR) sekvenser. Disse inkluderer steady-state free precession cine imaging i tokammer, trekammer og firekammer visninger, så vel som i kortakse bilder, for å sikre detaljert kardiell vurdering. MR perfusjonsimaging utføres etter gadolinium kontrast infusjon, og post-kontrast late gadolinium forsterkning (LGE) studier utføres for detaljert vevskarakterisering. Statisk F-18 FDG myokardial PET imaging innhentes samtidig under MRI skanningene, ved bruk av listemodus i en varighet på 30 minutter. Den maksimale myokardiale tykkelsen noteres som 30 mm ved endediastole på cine MRI. Førstegangs MR perfusjonsimaging indikerer redusert myokardial blodstrøm, mens lappete F-18 FDG defektområder korresponderer med regioner av LGE, indikativ for myokardial fibrose. Korreler funn fra PET og CMR for evaluering av Fabry kardiomyopati, inkludert vurdering av myokardial levedyktighet, påvisning av ishemi, og karakterisering av vev.

123I-meta-iodobenzylguanidin scintigrafi 123I-meta-iodobenzylguanidin (MIBG) scintigrafien vil bli utført før og innen 12 måneder etter oppstart av ERT. MIBG scintigrafi forventes å gi informasjon for å avgjøre om kardiell sympatisk nerve dysfunksjon er tilstede i pasienter med Fabry sykdom. (8, 9) Fordi det er rapportert at redusert MIBG opptak i den inferolaterale veggen sammenlignet med anteroseptum i pasienter med LGE av den inferolaterale veggen i pasienter med Fabry kardiomyopati. Dessuten kan MIBG imaging spille en unik rolle i vurdering av risiko for utvikling av ventrikulær arytmi og plutselig hjerdedød (SCD).

MIBG hjerteimaging vil bli utført i henhold til nåværende standard.(10, 11) En intravenøs dose på 222 MBq 123I-MIBG vil bli administrert ved langsom (1-2 min) injeksjon gjennom en perifer venekanyle etter thyroidebeskyttelse via oral inntak av 300 mg kaliumperklorat. Alle bilder vil bli innhentet ved bruk av en Optima NM/CT 640 gammakamera (GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA) ved 15 (tidlig) og 180 minutter (sen) etter injeksjon av MIBG. Planare bilder vil bli innhentet med en lavenergi høyoppløselig sensitivitet (LEHRS) kollimator, 159 keV ± 10% energivindu, 256 × 256 bildematrise, og zoom på 1.0 (pikselstørrelse 2.21 mm) i 1.5 minutter. SPECT bilder vil bli innhentet over en 180° bane fra høyre anterior oblique til venstre posterior oblique posisjoner med LEHRS kollimatorer, 159 keV ± 10% energivindu, 64 × 64 bildematrise, zoom på 1.28 (pikselstørrelse 6.9 mm) og 60 prosjektjoner på 17 sekunder per prosjektjon. Hjerte-til-mediastinum (H/M) forholdet av MIBG opptak og MIBG defektstørrelse vil bli vurdert. MIBG scintigrafi vil bli utført for et sekundært endepunkt og er ikke obligatorisk for alle pasienter. Den utføres kun på pasienter som har gitt samtykke for testen.

Besøk 3. Behandling uke 12 Ved besøk 3 vil pasientene få utført følgende vurderinger

• Samtidig medikasjon
• Laboratorietest: CBC+PLT, WBC differensialtelling, rutinekjemiske analyser (kalsium, uorganisk P, BUN, kreatinin, fastende glukose, kolesterol, totalprotein, albumin, total bilirubin, alkalisk fosfatase, AST, ALT), elektrolytter (Na, K, Cl), Plasma Lyso-GB3, urinanalyse med mikroskopi
• Vitale tegn, vekt
• 12-avlednings EKG
• QOL-spørreskjema
• Bivirkningsmonitorering Besøk 4. Behandling uke 24 Ved besøk 4 vil pasientene få utført følgende vurderinger
• Samtidig medikasjon
• Laboratorietest: CBC+PLT, WBC differensialtelling, rutinekjemiske analyser (kalsium, uorganisk P, BUN, kreatinin, fastende glukose, kolesterol, totalprotein, albumin, total bilirubin, alkalisk fosfatase, AST, ALT), elektrolytter (Na, K, Cl), Plasma Lyso-GB3, NT-proBNP, Troponin T, ESR, urinanalyse med mikroskopi
• Vitale tegn, vekt
• 12-avlednings EKG
• QOL-spørreskjema
• Bivirkningsmonitorering

Besøk 5. Behandling uke 52 (Slutt av studie) Ved besøk 5 vil pasientene få utført følgende endelige vurderinger

• Laboratorietest: CBC+PLT, WBC differensialtelling, rutinekjemiske analyser (kalsium, uorganisk P, BUN, kreatinin, fastende glukose, kolesterol, totalprotein, albumin, total bilirubin, alkalisk fosfatase, AST, ALT), elektrolytter (Na, K, Cl), lipidprofil (triglyserider, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol), Plasma Lyso-GB3, NT-proBNP, Troponin T, høysensitivt C-reaktivt protein, ESR, interleukin 6, løslig urokinase plasminogenaktivatormottaker (suPAR), monocyt kemotaktisk protein-1 (MCP-1), matrise metalloprotease-9 (MMP-9), tumornekrosefaktormottaker 2 (TNFR2), urinanalyse med mikroskopi, urintest (mikroalbumin, kreatinin, mikroprotein, total), antistofftesting for agalsidase alfa
• Samtidig medikasjon
• Vitale tegn, vekt
• 12-avlednings EKG
• QOL-spørreskjema
• PET-CMR
• MIBG hjerte-scintigrafi (ikke obligatorisk)
• Konvensjonell ekkokardiografi inkludert strain-behandling
• Bivirkningsmonitorering