Vliv Agalsidázy Alfa na kardiální zánět u pacientů s Fabryho chorobou: Studie [18F]-FDG PET-CMR

Návštěva 1. Screening Při screeningu budou u potenciálně způsobilých pacientů po získání jejich informovaného souhlasu zkontrolována kritéria zařazení/vyloučení a bude stanoveno zařazení do studie. Bude zaznamenána demografie (datum narození, pohlaví), předchozí a současná medikace a relevantní anamnéza. Bude nutné změřit výšku, tělesnou hmotnost, vitální funkce a laboratorní vyšetření. Ženám v reprodukčním věku bude proveden těhotenský test.

Návštěva 2. Výchozí vyšetření Při návštěvě 2 jsou subjektům provedena následující výchozí vyšetření

• Laboratorní testy: CBC+PLT, diferenciální rozpočet leukocytů, rutinní biochemie (vápník, anorganický fosfor, močovina, kreatinin, glykémie nalačno, cholesterol, celková bílkovina, albumin, celkový bilirubin, alkalická fosfatáza, AST, ALT), elektrolyty (Na, K, Cl), lipidový profil (triglyceridy, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol), plazmatický Lyso-GB3, NT-proBNP, troponin T, vysoce citlivý C-reaktivní protein, sedimentace erytrocytů, interleukin 6, solubilní receptor aktivátoru plasminogenu urokinázového typu (suPAR), monocytární chemoatraktantní protein-1 (MCP-1), matrixová metaloproteináza-9 (MMP-9), receptor tumor nekrotizujícího faktoru 2 (TNFR2), vyšetření moče s mikroskopií, test moči (mikroalbumin, kreatinin, mikrobílkovina, celkový), testování protilátek na agalsidázu alfa
• Současná medikace
• Vitální funkce, hmotnost
• 12svodové EKG
• Dotazník kvality života (QOL)
• PET-CMR
• MIBG srdeční scintigrafie (není povinná)
• Konvenční echokardiografie včetně zobrazení deformace (strain imaging)

Dvourozměrná echokardiografie Standardní 2D měření (diastolické a systolické rozměry levé komory, tloušťka komorového septa a zadní stěny, objem levé síně a průměr výtokového traktu levé komory) budou získána s pacienty v levostranné poloze. Ejekční frakce (EF) levé komory bude vypočtena Simpsonovou metodou. Z apikálního okna bude umístěn 1-2 mm pulzně Dopplerovský vzorkovací objem na špičku mitrální chlopně a budou zaznamenány rychlosti mitrálního toku z 5-10 srdečních cyklů. Rychlosti mitrálního přítoku jsou trasovány a budou získány následující proměnné: špičková rychlost časného (E) a pozdního (A) plnění a decelerační čas E-vlny. Srdeční výdej (SV) bude měřen z průměru výtokového traktu levé komory a pulzně vlnového Dopplerovského signálu, jak bylo popsáno dříve. Rychlost mitrálního anulu bude měřena Dopplerovským zobrazením tkáně pomocí pulzně Dopplerovského režimu. Filtr bude nastaven tak, aby vyloučil vysokofrekvenční signál, a Nyquistův limit bude upraven na rozsah 15-20 cm/s. Zisk a vzorkovací objem budou minimalizovány, aby bylo možné získat čistý tkáňový signál s minimálním šumem na pozadí. Časné diastolické (E') a systolické (S') rychlosti mitrálního anulu budou měřeny z apikálního čtyřdutinového pohledu s 2-5 mm vzorkovacím objemem umístěným na septálním rohu mitrálního anulu. Všechna data budou uložena digitálně a měření budou provedena po dokončení každé studie. Dvourozměrné echokardiografické obrazy z apikálních pohledů v klidu budou pořízeny, digitalizovány, zaznamenány a analyzovány pro analýzu pohybu stěny. Pomocí specializovaného softwarového balíku (EchoPAC PC) budou automaticky vypočteny globální longitudinální strain levé komory (LV-GLS), globální cirkumferenční strain levé komory (LV-GCS) a globální radiální strain levé komory (LV-GRS). 2D strain je metoda hodnocení systolické deformace založená na neDopplerovském principu využívající standardní 2D akvizice. LV-GLS strain bude hodnocen ve třech apikálních pohledech a LV-GCS a LV-GRS budou hodnoceny ve třech úrovních parasternálních krátkých os. Strain levé síně (LA) bude také hodnocen stejným softwarem.

Pozitronová emisní tomografie - Magnetická rezonance srdce (PET-CMR) Procedura PET-CMR bude provedena před zahájením a do 12 měsíců po zahájení enzymatické substituční terapie (ERT). Všichni pacienti jsou instruováni, aby den před vyšetřením dodržovali vysokotučnou nízkosacharidovou dietu s nočním půstem. Aplikujte intravenózně nefrakcionovaný heparin v dávce 50 jednotek/kg přibližně 15 minut před intravenózní injekcí 10-12 mCi 18F-FDG. Tato metoda je vhodná pro pacienty bez jakýchkoli krvácivých tendencí. Po 90minutové době akumulace jsou pořízeny srdeční a částečné celotělové PET obrazy (od mozečku po střed stehen). Studie F-18 FDG začíná po perorální zátěži glukózou 50 gramů, podané jednu hodinu před injekcí 370 MBq F-18 FDG. Současná srdeční PET/MR studie je prováděna na integrovaném PET/MR skeneru (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Německo) začínající jednu hodinu po injekci traceru. Nejprve je pořízena standardní Dixonova sekvence pro korekci útlumu. Následně jsou provedeny komplexní srdeční MR (CMR) sekvence. Ty zahrnují steady-state free precession cine zobrazení ve dvoudutinovém, třídutinovém a čtyřdutinovém pohledu, stejně jako v obrazech krátkých os, pro zajištění podrobného srdečního hodnocení. MR perfuzní zobrazení je provedeno po infuzi gadoliniového kontrastu a postkontrastní studie pozdního gadoliniového enhancementu (LGE) jsou provedeny pro podrobnou charakterizaci tkáně. Statické F-18 FDG myokardiální PET zobrazení je pořízeno souběžně během MRI skenů, s využitím list módu po dobu 30 minut. Maximální tloušťka myokardu je zaznamenána jako 30 mm na konci diastoly na cine MRI. Perfuzní MR zobrazení prvního průchodu ukazuje snížený myokardiální průtok krve, zatímco ložiskové defektní oblasti F-18 FDG korespondují s oblastmi LGE, indikujícími myokardiální fibrózu. Korelujte nálezy z PET a CMR pro hodnocení Fabryho kardiomyopatie, včetně posouzení viability myokardu, detekce ischemie a charakterizace tkáně.

123I-meta-iodobenzylguanidinová scintigrafie 123I-meta-iodobenzylguanidinová (MIBG) scintigrafie bude provedena před zahájením a do 12 měsíců po zahájení ERT. Očekává se, že MIBG scintigrafie poskytne informace k určení, zda je u pacientů s Fabryho chorobou přítomna dysfunkce srdečních sympatických nervů. (8, 9) Protože je hlášeno, že u pacientů s LGE inferolaterální stěny u Fabryho kardiomyopatie dochází ke sníženému příjmu MIBG v inferolaterální stěně ve srovnání s anteroseptem. Navíc může MIBG zobrazení hrát jedinečnou roli při hodnocení rizika vzniku komorových arytmií a náhlé srdeční smrti (SCD).

MIBG srdeční zobrazení bude provedeno v souladu s aktuálním standardem.(10, 11) Intravenózní dávka 222 MBq 123I-MIBG bude podána pomalou (1-2 min) injekcí přes periferní žilní kanylu po ochraně štítné žlázy perorálním příjmem 300 mg chloristanu draselného. Všechny obrazy budou pořízeny pomocí gama kamery Optima NM/CT 640 (GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA) za 15 (časné) a 180 minut (pozdní) po injekci MIBG. Planární obrazy budou pořízeny s kolimátorem s vysokým rozlišením a citlivostí pro nízké energie (LEHRS), energetickým oknem 159 keV ± 10%, obrazovou maticí 256 × 256 a zoomem 1,0 (velikost pixelu 2,21 mm) po dobu 1,5 minuty. SPECT obrazy budou pořízeny přes 180° orbitu od pravého předního šikmého do levého zadního šikmého postavení s LEHRS kolimátory, energetickým oknem 159 keV ± 10%, obrazovou maticí 64 × 64, zoomem 1,28 (velikost pixelu 6,9 mm) a 60 projekcemi po 17 sekundách na projekci. Bude hodnocen poměr příjmu MIBG srdce k mediastinu (H/M) a velikost defektu MIBG. MIBG scintigrafie bude provedena pro sekundární endpoint a není povinná pro všechny pacienty. Je prováděna pouze u pacientů, kteří poskytli souhlas s testem.

Návštěva 3. Týden léčby 12 Při návštěvě 3 jsou subjektům provedena následující vyšetření

• Současná medikace
• Laboratorní testy: CBC+PLT, diferenciální rozpočet leukocytů, rutinní biochemie (vápník, anorganický fosfor, močovina, kreatinin, glykémie nalačno, cholesterol, celková bílkovina, albumin, celkový bilirubin, alkalická fosfatáza, AST, ALT), elektrolyty (Na, K, Cl), plazmatický Lyso-GB3, vyšetření moče s mikroskopií
• Vitální funkce, hmotnost
• 12svodové EKG
• Dotazník kvality života (QOL)
• Sledování nežádoucích příhod Návštěva 4. Týden léčby 24 Při návštěvě 4 jsou subjektům provedena následující vyšetření
• Současná medikace
• Laboratorní testy: CBC+PLT, diferenciální rozpočet leukocytů, rutinní biochemie (vápník, anorganický fosfor, močovina, kreatinin, glykémie nalačno, cholesterol, celková bílkovina, albumin, celkový bilirubin, alkalická fosfatáza, AST, ALT), elektrolyty (Na, K, Cl), plazmatický Lyso-GB3, NT-proBNP, troponin T, sedimentace erytrocytů, vyšetření moče s mikroskopií
• Vitální funkce, hmotnost
• 12svodové EKG
• Dotazník kvality života (QOL)
• Sledování nežádoucích příhod

Návštěva 5. Týden léčby 52 (Konec studie) Při návštěvě 5 jsou subjektům provedena následující závěrečná vyšetření

• Laboratorní testy: CBC+PLT, diferenciální rozpočet leukocytů, rutinní biochemie (vápník, anorganický fosfor, močovina, kreatinin, glykémie nalačno, cholesterol, celková bílkovina, albumin, celkový bilirubin, alkalická fosfatáza, AST, ALT), elektrolyty (Na, K, Cl), lipidový profil (triglyceridy, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol), plazmatický Lyso-GB3, NT-proBNP, troponin T, vysoce citlivý C-reaktivní protein, sedimentace erytrocytů, interleukin 6, solubilní receptor aktivátoru plasminogenu urokinázového typu (suPAR), monocytární chemoatraktantní protein-1 (MCP-1), matrixová metaloproteináza-9 (MMP-9), receptor tumor nekrotizujícího faktoru 2 (TNFR2), vyšetření moče s mikroskopií, test moči (mikroalbumin, kreatinin, mikrobílkovina, celkový), testování protilátek na agalsidázu alfa
• Současná medikace
• Vitální funkce, hmotnost
• 12svodové EKG
• Dotazník kvality života (QOL)
• PET-CMR
• MIBG srdeční scintigrafie (není povinná)
• Konvenční echokardiografie včetně zobrazení deformace (strain imaging)
• Sledování nežádoucích příhod