Effekten av Agalsidase Alfa på hjärtinflammation hos patienter med Fabrys sjukdom: En [18F]-FDG PET-CMR-studie

Besök 1. Screening Vid screening för potentiellt berättigade patienter, efter inhämtat informerat samtycke, kommer inklusions-/exklusionskriterier att granskas och deltagande fastställas. Demografi (födelsedatum, kön), tidigare och samtidig medicinering samt relevant medicinsk historik kommer att registreras. Längd, kroppsvikt, vitalparametrar och laboratorieutvärderingar kommer att krävas. Kvinnor i barnafödande ålder kommer att testas för graviditet.

Besök 2. Baslinjestudie Vid besök 2 utförs följande baslinjeutvärderingar på deltagarna

• Laboratorieprov: Blodstatus+trombocyter, differentialräkning av vita blodkroppar, rutinkemi (kalcium, oorganiskt fosfor, BUN, kreatinin, fastande glukos, kolesterol, totalprotein, albumin, total bilirubin, alkalisk fosfatas, AST, ALT), elektrolyter (Na, K, Cl), lipidprofil (triglycerider, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol), Plasma Lyso-GB3, NT-proBNP, Troponin T, högkänsligt C-reaktivt protein, ESR, Interleukin 6, Solubil urokinas plasminogenaktiveringsreceptor (suPAR), monocyt kemoattraherande protein-1 (MCP-1), matrix metalloproteinas-9 (MMP-9), Tumörnekrosfaktorreceptor 2 (TNFR2), Urinanalys med mikroskopi, Urinprov (Mikroalbumin, Kreatinin, Mikroprotein, Total), Antikroppstest för agalsidasa alfa
• Samtidig medicinering
• Vitalparametrar, vikt
• 12-avlednings EKG
• Livskvalitetsformulär
• PET-CMR
• MIBG-kardiell scintigrafi (ej obligatoriskt)
• Konventionell echokardiografi inklusive strain imaging

Tvådimensionell echokardiografi Standard 2-dimensionella mätningar (LV diastoliska och systoliska dimensioner, ventrikelseptum och bakre väggtjocklek, vänster förmaksvolym, och LV utflödesvägsdiameter) kommer att erhållas med patienterna i vänster sidoläge. LV ejektionsfraktion (EF) kommer att beräknas med Simpsons metod. Från den apikala fönstret kommer en 1- till 2-mm pulsat dopplerprovvolym att placeras vid mitralklaffens spets och mitralflödeshastigheter från 5-10 hjärtcykler kommer att registreras. Mitralinflödeshastigheter spåras och följande variabler kommer att erhållas: topphastighet för tidig (E) och sen (A) fyllnad, och retardationstid för E-vågshastighet. Slagvolym (SV) kommer att mätas från LV utflödesvägsdiameter och pulsvågsdopplersignal som tidigare beskrivits. Mitralringhastighet kommer att mätas med doppler tissue imaging med pulsvågsdopplerläge. Filtret kommer att ställas in för att utesluta högfrekvent signal, och Nyquist-gränsen kommer att justeras till ett intervall på 15-20 cm/s. Förstärkning och provvolym kommer att minimeras för att möjliggöra en tydlig vävnadssignal med minimal bakgrundsbrus. Tidig diastolisk (E') och systolisk (S') hastighet av mitralringen kommer att mätas från apikal 4-kammarvy med en 2- till 5-mm provvolym placerad vid den septala kanten av mitralringen. All data kommer att lagras digitalt och mätningar kommer att göras vid avslut av varje studie. Tvådimensionella echokardiografiska bilder från apikala vyer i vila kommer att förvärvas, digitaliseras, registreras och analyseras för väggrörelseanalys. Med en dedikerad programvara (EchoPAC PC) kommer LV-GLS, LV global cirkumferentiell strain (LV-GCS) och LV global radiell strain (LV-GRS) att beräknas automatiskt. 2D strain är en icke-dopplerbaserad metod för utvärdering av systolisk strain med standard 2D-förvärv. LV-GLS strain kommer att bedömas i tre apikala vyer, och LV-GCS och LV-GRS kommer att bedömas i tre nivåer av parasternala kortaxelvyer. Vänster förmak (LA) strain kommer också att bedömas med samma programvara.

Positronemissionstomografi - Kardiell magnetresonansavbildning (PET-CMR) PET-CMR-proceduren kommer att genomföras före och inom 12 månader efter initiering av enzymersättningsterapi (ERT). Alla patienter instrueras att inta en fettrik lågkolhydratkost dagen före med fasta över natten. Administrera intravenöst ofraktionerat heparin i en dos av 50 enheter/kg ungefär 15 minuter före intravenös injektion av 10-12 mCi av 18F-FDG. Denna metod är lämplig för patienter utan blödningstendenser. Efter en 90-minuters upptagperiod förvärvas kardiella och partiella helkropps PET-bilder (cerebellum till mitten av lår). F-18 FDG-studien påbörjas efter en oral glukosbelastning på 50 gram, administrerad en timme före injektion av 370 MBq F-18 FDG. En simultan kardiell PET/MR-studie genomförs på en integrerad PET/MR-skanner (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Tyskland) som börjar en timme efter tracerinjektion. Inledningsvis förvärvas en standard Dixon-sekvens för dämpningskorrigering. Därefter utförs omfattande kardiella MR (CMR)-sekvenser. Dessa inkluderar steady-state free precession cine-avbildning i två-kammar, tre-kammar och fyra-kammar vyer, samt i kortaxelbilder, för att säkerställa detaljerad kardiell bedömning. MR-perfusionsavbildning utförs efter gadoliniumkontrastinfusion, och post-kontrast sena gadoliniumförstärkning (LGE)-studier utförs för detaljerad vävnadskarakterisering. Statisk F-18 FDG-myokardiell PET-avbildning förvärvas samtidigt under MRI-skannringarna, med användning av listläge under 30 minuter. Den maximala myokardietjockleken noteras som 30 mm i end-diastole på cine-MRI. Förstapassagens MR-perfusionsavbildning indikerar reducerad myokardieblodflöde, medan lappiga F-18 FDG-defektområden motsvarar regioner av LGE, indikativ för myokardiefibros. Korrelera fynd från PET och CMR för utvärdering av Fabry-kardiomyopati, inklusive bedömning av myokardieviabilitet, detektion av ischemi och karakterisering av vävnad.

123I-meta-jodobenzylguanidin scintigrafi 123I-meta-jodobenzylguanidin (MIBG) scintigrafi kommer att genomföras före och inom 12 månader efter initiering av ERT. MIBG-scintigrafi förväntas ge information för att avgöra om kardiell sympatisk nervdysfunktion finns hos patienter med Fabrys sjukdom. (8, 9) Eftersom det rapporterats att minskat MIBG-upptag i den inferolaterala väggen jämfört med anteroseptum hos patienter med LGE i den inferolaterala väggen hos patienter med Fabry-kardiomyopati. Dessutom kan MIBG-avbildning spela en unik roll vid bedömning av risken för utveckling av ventrikulär arytmi och plötslig hjärtdöd (SCD).

MIBG-kardiell avbildning kommer att genomföras enligt nuvarande standard.(10, 11) En intravenös dos av 222 MBq 123I-MIBG kommer att administreras genom långsam (1-2 min) injektion via en perifer venkanyl efter sköldkörtelskydd via oral intag av 300 mg kaliumperklorat. Alla bilder kommer att förvärvas med en Optima NM/CT 640 gammakamera (GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA) vid 15 (tidig) och 180 minuter (sen) efter injektion av MIBG. Planära bilder kommer att förvärvas med en lågenergihögupplösningskänslighet (LEHRS) kollimator, 159 keV ± 10% energifönster, 256 × 256 bildmatris, och zoom på 1.0 (pixelstorlek 2.21 mm) under 1.5 minuter. SPECT-bilder kommer att förvärvas över en 180° bana från höger anteriort oblika till vänster posteriort oblika positioner med LEHRS-kollimatorer, 159 keV ± 10% energifönster, 64 × 64 bildmatris, zoom på 1.28 (pixelstorlek 6.9 mm) och 60 projektioner på 17 sekunder per projektion. Hjärt-till-mediastinum (H/M) förhållande för MIBG-upptag och MIBG-defektstorlek kommer att bedömas. MIBG-scintigrafi kommer att genomföras för en sekundär ändpunkt och är inte obligatoriskt för alla patienter. Den utförs endast på patienter som har lämnat samtycke för testet.

Besök 3. Behandling vecka 12 Vid besök 3 utförs följande utvärderingar på deltagarna

• Samtidig medicinering
• Laboratorieprov: Blodstatus+trombocyter, differentialräkning av vita blodkroppar, rutinkemi (kalcium, oorganiskt fosfor, BUN, kreatinin, fastande glukos, kolesterol, totalprotein, albumin, total bilirubin, alkalisk fosfatas, AST, ALT), elektrolyter (Na, K, Cl), Plasma Lyso-GB3, Urinanalys med mikroskopi
• Vitalparametrar, vikt
• 12-avlednings EKG
• Livskvalitetsformulär
• Övervakning av biverkningar Besök 4. Behandling vecka 24 Vid besök 4 utförs följande utvärderingar på deltagarna
• Samtidig medicinering
• Laboratorieprov: Blodstatus+trombocyter, differentialräkning av vita blodkroppar, rutinkemi (kalcium, oorganiskt fosfor, BUN, kreatinin, fastande glukos, kolesterol, totalprotein, albumin, total bilirubin, alkalisk fosfatas, AST, ALT), elektrolyter (Na, K, Cl), Plasma Lyso-GB3, NT-proBNP, Troponin T, ESR, Urinanalys med mikroskopi
• Vitalparametrar, vikt
• 12-avlednings EKG
• Livskvalitetsformulär
• Övervakning av biverkningar

Besök 5. Behandling vecka 52 (Studieavslut) Vid besök 5 utförs följande slututvärderingar på deltagarna

• Laboratorieprov: Blodstatus+trombocyter, differentialräkning av vita blodkroppar, rutinkemi (kalcium, oorganiskt fosfor, BUN, kreatinin, fastande glukos, kolesterol, totalprotein, albumin, total bilirubin, alkalisk fosfatas, AST, ALT), elektrolyter (Na, K, Cl), lipidprofil (triglycerider, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol), Plasma Lyso-GB3, NT-proBNP, Troponin T, högkänsligt C-reaktivt protein, ESR, Interleukin 6, Solubil urokinas plasminogenaktiveringsreceptor (suPAR), monocyt kemoattraherande protein-1 (MCP-1), matrix metalloproteinas-9 (MMP-9), Tumörnekrosfaktorreceptor 2 (TNFR2), Urinanalys med mikroskopi, Urinprov (Mikroalbumin, Kreatinin, Mikroprotein, Total), Antikroppstest för agalsidasa alfa
• Samtidig medicinering
• Vitalparametrar, vikt
• 12-avlednings EKG
• Livskvalitetsformulär
• PET-CMR
• MIBG-kardiell scintigrafi (ej obligatoriskt)
• Konventionell echokardiografi inklusive strain imaging
• Övervakning av biverkningar