Efecto de Agalsidasa Alfa sobre la Inflamación Cardíaca en Pacientes con Enfermedad de Fabry: Un Estudio con PET-CMR de [18F]-FDG

Visita 1. Cribado En el cribado, para pacientes potencialmente elegibles, tras obtener su consentimiento informado, se revisarán los criterios de inclusión/exclusión y se determinará la inscripción. Se registrarán los datos demográficos (fecha de nacimiento, sexo), la medicación previa y concomitante y los antecedentes médicos relevantes. Serán necesarias la altura, el peso corporal, los signos vitales y las evaluaciones de laboratorio. A las mujeres en edad fértil se les realizará una prueba de embarazo.

Visita 2. Estudio basal En la visita 2, a los sujetos se les realizarán las siguientes evaluaciones basales

• Prueba de laboratorio: Hemograma completo+plaquetas, recuento diferencial de leucocitos, química rutinaria (calcio, fósforo inorgánico, nitrógeno ureico en sangre, creatinina, glucosa en ayunas, colesterol, proteína total, albúmina, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, AST, ALT), electrolitos (Na, K, Cl), perfil lipídico (triglicéridos, colesterol HDL, colesterol LDL), Lyso-GB3 en plasma, NT-proBNP, troponina T, proteína C reactiva de alta sensibilidad, VSG, interleucina 6, receptor soluble del activador del plasminógeno uroquinasa (suPAR), proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1), metaloproteasa de matriz-9 (MMP-9), receptor 2 del factor de necrosis tumoral (TNFR2), análisis de orina con microscopía, prueba de orina (microalbúmina, creatinina, microproteína, total), prueba de anticuerpos para agalsidasa alfa
• Medicación concomitante
• Signos vitales, peso
• ECG de 12 derivaciones
• Cuestionario de calidad de vida
• PET-RMC
• Gammagrafía cardíaca con MIBG (no obligatoria)
• Ecocardiografía convencional incluyendo imagen de deformación

Ecocardiografía bidimensional Se obtendrán las mediciones estándar bidimensionales (dimensiones diastólica y sistólica del ventrículo izquierdo, grosor del tabique ventricular y de la pared posterior, volumen auricular izquierdo y diámetro del tracto de salida del ventrículo izquierdo) con los pacientes en decúbito lateral izquierdo. La fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo se calculará por el método de Simpson. Desde la ventana apical, se colocará un volumen de muestra de Doppler pulsado de 1 a 2 mm en la punta de la válvula mitral y se registrarán las velocidades del flujo mitral de 5 a 10 ciclos cardíacos. Se trazan las velocidades de flujo mitral y se obtendrán las siguientes variables: velocidad máxima del llenado temprano (E) y tardío (A), y tiempo de desaceleración de la velocidad de la onda E. El volumen sistólico (VS) se medirá a partir del diámetro del tracto de salida del ventrículo izquierdo y la señal Doppler de onda pulsada como se describió anteriormente. La velocidad anular mitral se medirá mediante imagen de tejido Doppler usando modo Doppler de onda pulsada. El filtro se ajustará para excluir la señal de alta frecuencia, y el límite de Nyquist se ajustará a un rango de 15-20 cm/s. La ganancia y el volumen de muestra se minimizarán para permitir una señal de tejido clara con ruido de fondo mínimo. Las velocidades diastólica temprana (E') y sistólica (S') del anillo mitral se medirán desde la vista apical de 4 cámaras con un volumen de muestra de 2 a 5 mm colocado en la esquina septal del anillo mitral. Todos los datos se almacenarán digitalmente y las mediciones se tomarán al finalizar cada estudio. Se adquirirán, digitalizarán, registrarán y analizarán imágenes ecocardiográficas bidimensionales de vistas apicales en reposo para el análisis del movimiento de la pared. Utilizando un paquete de software dedicado (EchoPAC PC), la deformación longitudinal global del ventrículo izquierdo (DLG-VI), la deformación circunferencial global del ventrículo izquierdo (DCG-VI) y la deformación radial global del ventrículo izquierdo (DRG-VI) se calcularán automáticamente. La deformación 2D es un método no basado en Doppler para la evaluación de la deformación sistólica utilizando adquisiciones 2D estándar. La deformación DLG-VI se evaluará en tres vistas apicales, y la DCG-VI y DRG-VI se evaluarán en tres niveles de vistas parasternales de eje corto. La deformación auricular izquierda (AI) también se evaluará con el mismo software.

Tomografía por Emisión de Positrones - Imagen por Resonancia Magnética Cardíaca (PET-RMC) El procedimiento PET-RMC se realizará antes y dentro de los 12 meses posteriores al inicio de la Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE). A todos los pacientes se les instruye para que tomen una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos el día anterior con ayuno nocturno. Administrar heparina no fraccionada intravenosa a una dosis de 50 unidades/kg aproximadamente 15 minutos antes de la inyección intravenosa de 10-12 mCi de 18F-FDG. Este método es adecuado para pacientes sin tendencias hemorrágicas. Después de un período de captación de 90 minutos, se adquieren imágenes PET cardíacas y parciales de cuerpo completo (desde el cerebelo hasta la mitad del muslo). El estudio con F-18 FDG comienza tras una carga oral de glucosa de 50 gramos, administrada una hora antes de inyectar 370 MBq de F-18 FDG. Se realiza un estudio simultáneo de PET/RM cardíaca en un escáner PET/RM integrado (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania) comenzando una hora después de la inyección del trazador. Inicialmente, se adquiere una secuencia estándar de Dixon para la corrección de atenuación. Posteriormente, se realizan secuencias completas de resonancia magnética cardíaca (RMC). Estas incluyen imágenes cine de precesión libre en estado estacionario en vistas de dos cámaras, tres cámaras y cuatro cámaras, así como en imágenes de eje corto, para garantizar una evaluación cardíaca detallada. La imagen de perfusión por RM se realiza tras la infusión de contraste de gadolinio, y se llevan a cabo estudios de realce tardío con gadolinio post-contraste para una caracterización detallada del tejido. La imagen PET miocárdica estática con F-18 FDG se adquiere simultáneamente durante las exploraciones de RM, utilizando modo lista durante 30 minutos. El grosor miocárdico máximo se registra como 30 mm en diástole final en la RM cine. La imagen de perfusión por RM de primer paso indica un flujo sanguíneo miocárdico reducido, mientras que las áreas de defecto parcheado de F-18 FDG corresponden a regiones de realce tardío, indicativas de fibrosis miocárdica. Correlacionar los hallazgos de PET y RMC para la evaluación de la miocardiopatía de Fabry, incluyendo la evaluación de la viabilidad miocárdica, la detección de isquemia y la caracterización del tejido.

Gammagrafía con 123I-metayodobencilguanidina La gammagrafía con 123I-metayodobencilguanidina (MIBG) se realizará antes y dentro de los 12 meses posteriores al inicio de la TRE. Se espera que la gammagrafía MIBG proporcione información para determinar si existe disfunción del nervio simpático cardíaco en pacientes con enfermedad de Fabry. (8, 9) Porque se informa que hay una disminución de la captación de MIBG en la pared inferolateral en comparación con el ante septo en pacientes con realce tardío de la pared inferolateral en pacientes con miocardiopatía de Fabry. Además, la imagen MIBG puede desempeñar un papel único en la evaluación del riesgo de desarrollar arritmia ventricular y muerte súbita cardíaca (MSC).

La imagen cardíaca con MIBG se realizará de acuerdo con el estándar actual.(10, 11) Se administrará una dosis intravenosa de 222 MBq de 123I-MIBG mediante inyección lenta (1-2 min) a través de una cánula venosa periférica después de la protección tiroidea mediante ingesta oral de 300 mg de perclorato de potasio. Todas las imágenes se adquirirán utilizando una gammacámara Optima NM/CT 640 (GE Healthcare, Milwaukee, WI, EE. UU.) a los 15 (temprano) y 180 minutos (tardío) después de la inyección de MIBG. Las imágenes planares se adquirirán con un colimador de alta resolución y sensibilidad de baja energía (LEHRS), ventana de energía de 159 keV ± 10%, matriz de imagen de 256 × 256 y zoom de 1.0 (tamaño de píxel 2.21 mm) durante 1.5 minutos. Las imágenes SPECT se adquirirán en una órbita de 180° desde las posiciones oblicua anterior derecha a oblicua posterior izquierda con colimadores LEHRS, ventana de energía de 159 keV ± 10%, matriz de imagen de 64 × 64, zoom de 1.28 (tamaño de píxel 6.9 mm) y 60 proyecciones a 17 segundos por proyección. Se evaluarán la relación corazón/mediastino (H/M) de la captación de MIBG y el tamaño del defecto de MIBG. La gammagrafía MIBG se realizará para un criterio de valoración secundario y no es obligatoria para todos los pacientes. Solo se realiza en pacientes que han dado su consentimiento para la prueba.

Visita 3. Semana 12 de tratamiento En la visita 3, a los sujetos se les realizarán las siguientes evaluaciones

• Medicación concomitante
• Prueba de laboratorio: Hemograma completo+plaquetas, recuento diferencial de leucocitos, química rutinaria (calcio, fósforo inorgánico, nitrógeno ureico en sangre, creatinina, glucosa en ayunas, colesterol, proteína total, albúmina, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, AST, ALT), electrolitos (Na, K, Cl), Lyso-GB3 en plasma, análisis de orina con microscopía
• Signos vitales, peso
• ECG de 12 derivaciones
• Cuestionario de calidad de vida
• Monitoreo de eventos adversos Visita 4. Semana 24 de tratamiento En la visita 4, a los sujetos se les realizarán las siguientes evaluaciones
• Medicación concomitante
• Prueba de laboratorio: Hemograma completo+plaquetas, recuento diferencial de leucocitos, química rutinaria (calcio, fósforo inorgánico, nitrógeno ureico en sangre, creatinina, glucosa en ayunas, colesterol, proteína total, albúmina, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, AST, ALT), electrolitos (Na, K, Cl), Lyso-GB3 en plasma, NT-proBNP, troponina T, VSG, análisis de orina con microscopía
• Signos vitales, peso
• ECG de 12 derivaciones
• Cuestionario de calidad de vida
• Monitoreo de eventos adversos

Visita 5. Semana 52 de tratamiento (Fin del estudio) En la visita 5, a los sujetos se les realizarán las siguientes evaluaciones finales

• Prueba de laboratorio: Hemograma completo+plaquetas, recuento diferencial de leucocitos, química rutinaria (calcio, fósforo inorgánico, nitrógeno ureico en sangre, creatinina, glucosa en ayunas, colesterol, proteína total, albúmina, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, AST, ALT), electrolitos (Na, K, Cl), perfil lipídico (triglicéridos, colesterol HDL, colesterol LDL), Lyso-GB3 en plasma, NT-proBNP, troponina T, proteína C reactiva de alta sensibilidad, VSG, interleucina 6, receptor soluble del activador del plasminógeno uroquinasa (suPAR), proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1), metaloproteasa de matriz-9 (MMP-9), receptor 2 del factor de necrosis tumoral (TNFR2), análisis de orina con microscopía, prueba de orina (microalbúmina, creatinina, microproteína, total), prueba de anticuerpos para agalsidasa alfa
• Medicación concomitante
• Signos vitales, peso
• ECG de 12 derivaciones
• Cuestionario de calidad de vida
• PET-RMC
• Gammagrafía cardíaca con MIBG (no obligatoria)
• Ecocardiografía convencional incluyendo imagen de deformación
• Monitoreo de eventos adversos