Effet de l'Agalsidase Alfa sur l'inflammation cardiaque chez les patients atteints de la maladie de Fabry : Une étude [18F]-FDG PET-IRM

Visite 1. Dépistage Lors du dépistage, pour les patients potentiellement éligibles, après obtention de leur consentement éclairé, les critères d'inclusion/d'exclusion seront examinés et l'inclusion sera déterminée. Les données démographiques (date de naissance, sexe), les médicaments antérieurs et concomitants et les antécédents médicaux pertinents seront enregistrés. La taille, le poids corporel, les signes vitaux et les évaluations de laboratoire seront nécessaires. Les femmes en âge de procréer seront testées pour la grossesse.

Visite 2. Étude de base Lors de la visite 2, les sujets subissent les évaluations de base suivantes

• Test de laboratoire : NFS+PLT, numération différentielle des leucocytes, biochimie de routine (Calcium, P inorganique, Urée, Créatinine, Glycémie à jeun, Cholestérol, Protéines totales, Albumine, Bilirubine totale, Phosphatase alcaline, AST, ALT), Électrolytes (Na, K, Cl), Profil lipidique (Triglycérides, HDL-Cholestérol, LDL-Cholestérol), Lyso-GB3 plasmatique, NT-proBNP, Troponine T, protéine C-réactive ultrasensible, VS, Interleukine 6, Récepteur soluble de l'activateur du plasminogène de type urokinase (suPAR), protéine chimioattractive des monocytes-1 (MCP-1), métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9), Récepteur 2 du facteur de nécrose tumorale (TNFR2), Analyse d'urine avec microscopie, Test urinaire (Microalbumine, Créatinine, Microprotéine, Total), Test d'anticorps pour l'agalsidase alfa
• Médication concomitante
• Signes vitaux, poids
• ECG 12 dérivations
• Questionnaire QV
• PET-IRM
• Scintigraphie cardiaque MIBG (non obligatoire)
• Échocardiographie conventionnelle incluant l'imagerie de strain

Échocardiographie bidimensionnelle Les mesures standard bidimensionnelles (dimensions diastolique et systolique du VG, épaisseur du septum ventriculaire et de la paroi postérieure, volume auriculaire gauche, et diamètre de la chambre de chasse du VG) seront obtenues avec les patients en position latérale gauche. La fraction d'éjection (FE) du VG sera calculée par la méthode de Simpson. À partir de la fenêtre apicale, un volume d'échantillon Doppler pulsé de 1 à 2 mm sera placé au niveau de la pointe de la valve mitrale et les vitesses du flux mitral de 5 à 10 cycles cardiaques seront enregistrées. Les vitesses d'influx mitral sont tracées et les variables suivantes seront obtenues : vitesse maximale du remplissage précoce (E) et tardif (A), et temps de décélération de la vitesse de l'onde E. Le volume d'éjection systolique (VES) sera mesuré à partir du diamètre de la chambre de chasse du VG et du signal Doppler à onde pulsée comme précédemment décrit. La vitesse annulaire mitrale sera mesurée par imagerie Doppler tissulaire en mode Doppler à onde pulsée. Le filtre sera réglé pour exclure le signal haute fréquence, et la limite de Nyquist sera ajustée à une plage de 15-20 cm/s. Le gain et le volume d'échantillon seront minimisés pour permettre un signal tissulaire clair avec un bruit de fond minimal. Les vitesses diastolique précoce (E') et systolique (S') de l'anneau mitral seront mesurées à partir de la vue apicale 4 cavités avec un volume d'échantillon de 2 à 5 mm placé au niveau du coin septal de l'anneau mitral. Toutes les données seront stockées numériquement et les mesures seront prises à la fin de chaque étude. Les images échocardiographiques bidimensionnelles des vues apicales au repos seront acquises, numérisées, enregistrées et analysées pour l'analyse du mouvement pariétal. En utilisant un logiciel dédié (EchoPAC PC), le strain longitudinal global du VG (SLG-VG), le strain circonférentiel global du VG (SCG-VG) et le strain radial global du VG (SRG-VG) seront calculés automatiquement. Le strain 2D est une méthode non basée sur Doppler pour l'évaluation du strain systolique utilisant des acquisitions 2D standard. Le strain SLG-VG sera évalué dans trois vues apicales, et le SCG-VG et SRG-VG seront évalués à trois niveaux des vues courtes parasternal. Le strain auriculaire gauche (AG) sera également évalué par le même logiciel.

Tomographie par émission de positons - Imagerie par résonance magnétique cardiaque (PET-IRM) La procédure PET-IRM sera réalisée avant et dans les 12 mois suivant l'initiation du traitement enzymatique substitutif (TES). Tous les patients reçoivent pour instruction de suivre un régime riche en graisses et faible en glucides la veille avec un jeûne nocturne. Administrer de l'héparine non fractionnée intraveineuse à une dose de 50 unités/kg environ 15 minutes avant l'injection intraveineuse de 10-12 mCi de 18F-FDG. Cette méthode convient aux patients sans tendance hémorragique. Après une période de fixation de 90 minutes, les images PET cardiaques et partielles du corps entier (cervelet à mi-cuisse) sont acquises. L'étude au F-18 FDG commence suite à une charge orale de glucose de 50 grammes, administrée une heure avant l'injection de 370 MBq de F-18 FDG. Une étude PET/IRM cardiaque simultanée est réalisée sur un scanner PET/IRM intégré (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Allemagne) commençant une heure après l'injection du traceur. Initialement, une séquence Dixon standard est acquise pour la correction d'atténuation. Ensuite, des séquences IRM cardiaque (CMR) complètes sont réalisées. Celles-ci incluent l'imagerie ciné en précession libre en état d'équilibre dans les vues deux cavités, trois cavités et quatre cavités, ainsi que dans les images en petit axe, pour assurer une évaluation cardiaque détaillée. L'imagerie de perfusion IRM est réalisée après perfusion de contraste au gadolinium, et les études de rehaussement tardif au gadolinium (LGE) post-contraste sont exécutées pour la caractérisation tissulaire détaillée. L'imagerie PET myocardique statique F-18 FDG est acquise simultanément pendant les scanners IRM, utilisant le mode liste pendant une durée de 30 minutes. L'épaisseur myocardique maximale est notée à 30 mm en télédiastole sur l'IRM ciné. L'imagerie de perfusion IRM de premier passage indique un flux sanguin myocardique réduit, tandis que les zones de défaut F-18 FDG en patch correspondent aux régions de LGE, indicatives de fibrose myocardique. Corréler les résultats de la PET et de l'IRM pour l'évaluation de la cardiomyopathie de Fabry, incluant l'évaluation de la viabilité myocardique, la détection de l'ischémie et la caractérisation tissulaire.

Scintigraphie au 123I-méta-iodobenzylguanidine La scintigraphie au 123I-méta-iodobenzylguanidine (MIBG) sera réalisée avant et dans les 12 mois suivant l'initiation du TES. La scintigraphie MIBG devrait fournir des informations pour déterminer si une dysfonction nerveuse sympathique cardiaque est présente chez les patients atteints de maladie de Fabry. (8, 9) Car il est rapporté une diminution de la fixation MIBG dans la paroi inférolatérale par rapport au septum antérieur chez les patients avec LGE de la paroi inférolatérale dans la cardiomyopathie de Fabry. De plus, l'imagerie MIBG peut jouer un rôle unique dans l'évaluation du risque de développer une arythmie ventriculaire et une mort subite cardiaque (MSC).

L'imagerie cardiaque MIBG sera réalisée conformément à la norme actuelle.(10, 11) Une dose intraveineuse de 222 MBq de 123I-MIBG sera administrée par injection lente (1-2 min) via une canule veineuse périphérique après protection thyroïdienne par prise orale de 300 mg de perchlorate de potassium. Toutes les images seront acquises à l'aide d'une gamma-caméra Optima NM/CT 640 (GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA) à 15 (précoce) et 180 minutes (tardive) après l'injection de MIBG. Les images planaires seront acquises avec un collimateur haute résolution basse énergie (LEHRS), une fenêtre d'énergie de 159 keV ± 10%, une matrice d'image 256 × 256, et un zoom de 1,0 (taille de pixel 2,21 mm) pendant 1,5 minutes. Les images SPECT seront acquises sur une orbite de 180° des positions oblique antérieure droite à oblique postérieure gauche avec des collimateurs LEHRS, une fenêtre d'énergie de 159 keV ± 10%, une matrice d'image 64 × 64, un zoom de 1,28 (taille de pixel 6,9 mm) et 60 projections à 17 secondes par projection. Le rapport cœur/médiastin (H/M) de la fixation MIBG et la taille du défaut MIBG seront évalués. La scintigraphie MIBG sera réalisée pour un critère d'évaluation secondaire et n'est pas obligatoire pour tous les patients. Elle n'est réalisée que sur les patients qui ont donné leur consentement pour le test.

Visite 3. Semaine 12 de traitement Lors de la visite 3, les sujets subissent les évaluations suivantes

• Médication concomitante
• Test de laboratoire : NFS+PLT, numération différentielle des leucocytes, biochimie de routine (Calcium, P inorganique, Urée, Créatinine, Glycémie à jeun, Cholestérol, Protéines totales, Albumine, Bilirubine totale, Phosphatase alcaline, AST, ALT), Électrolytes (Na, K, Cl), Lyso-GB3 plasmatique, Analyse d'urine avec microscopie
• Signes vitaux, poids
• ECG 12 dérivations
• Questionnaire QV
• Surveillance des événements indésirables Visite 4. Semaine 24 de traitement Lors de la visite 4, les sujets subissent les évaluations suivantes
• Médication concomitante
• Test de laboratoire : NFS+PLT, numération différentielle des leucocytes, biochimie de routine (Calcium, P inorganique, Urée, Créatinine, Glycémie à jeun, Cholestérol, Protéines totales, Albumine, Bilirubine totale, Phosphatase alcaline, AST, ALT), Électrolytes (Na, K, Cl), Lyso-GB3 plasmatique, NT-proBNP, Troponine T, VS, Analyse d'urine avec microscopie
• Signes vitaux, poids
• ECG 12 dérivations
• Questionnaire QV
• Surveillance des événements indésirables

Visite 5. Semaine 52 de traitement (Fin d'étude) Lors de la visite 5, les sujets subissent les évaluations finales suivantes

• Test de laboratoire : NFS+PLT, numération différentielle des leucocytes, biochimie de routine (Calcium, P inorganique, Urée, Créatinine, Glycémie à jeun, Cholestérol, Protéines totales, Albumine, Bilirubine totale, Phosphatase alcaline, AST, ALT), Électrolytes (Na, K, Cl), Profil lipidique (Triglycérides, HDL-Cholestérol, LDL-Cholestérol), Lyso-GB3 plasmatique, NT-proBNP, Troponine T, protéine C-réactive ultrasensible, VS, Interleukine 6, Récepteur soluble de l'activateur du plasminogène de type urokinase (suPAR), protéine chimioattractive des monocytes-1 (MCP-1), métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9), Récepteur 2 du facteur de nécrose tumorale (TNFR2), Analyse d'urine avec microscopie, Test urinaire (Microalbumine, Créatinine, Microprotéine, Total), Test d'anticorps pour l'agalsidase alfa
• Médication concomitante
• Signes vitaux, poids
• ECG 12 dérivations
• Questionnaire QV
• PET-IRM
• Scintigraphie cardiaque MIBG (non obligatoire)
• Échocardiographie conventionnelle incluant l'imagerie de strain
• Surveillance des événements indésirables