Effekten af Agalsidase Alfa på cardial inflammation hos patienter med Fabrys sygdom: En [18F]-FDG PET-CMR undersøgelse

Besøg 1. Screening Ved screeningen vil for potentielt kvalificerede patienter, efter indhentelse af informeret samtykke, inklusions-/eksklusionskriterierne blive gennemgået, og inddeling i forsøget vil blive afgjort.
Demografi (fødselsdato, køn), tidligere og samtidig medicin og relevant medicinsk historie vil blive registreret.
Højde, kropsvægt, vitale tegn og laboratorieundersøgelser vil være nødvendige.
Kvinder i den fødedygtige alder vil blive testet for graviditet.

Besøg 2. Baseline-studie Ved besøg 2 får forsøgspersonerne følgende baseline-vurderinger udført

• Laboratorietest: CBC+PLT, WBC-differentialtælling, rutinekemi (calcium, uorganisk P, BUN, kreatinin, fastende glukose, kolesterol, totalprotein, albumin, total
  bilirubin, alkalisk fosfatase, AST, ALT), elektrolytter (Na, K, Cl), lipidprofil (triglycerider, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol), plasma Lyso-GB3, NT-proBNP, troponin T, højfølsomt C-reaktivt protein, ESR, interleukin 6, opløselig urokinase plasminogen aktivator receptor (suPAR), monocyt kemotaktisk protein-1 (MCP-1), matrix metalloprotease-9 (MMP-9), tumor nekrose faktor receptor 2 (TNFR2), urinanalyse med mikroskopi, urintest (mikroalbumin, kreatinin, mikoprotein, total), antistof-test for agalsidase alfa
• Samtidig medicin
• Vitale tegn, vægt
• 12-aflednings EKG
• QOL-spørgeskema
• PET-CMR
• MIBG-kardial scintigrafi (ikke obligatorisk)
• Konventionel ekokardiografi inklusive strain imaging

Todimensionel ekokardiografi Standard 2-dimensionelle målinger (LV diastoliske og systoliske dimensioner, ventrikelseptum og posterior vægtykkelse, venstre atrievolumen og LV udstrømningskanals diameter) vil blive opnået med patienterne i venstre lateral position.
LV ejektionsfraktion (EF) vil blive beregnet ved Simpsons metode.
Fra det apikale vindue vil en 1- til 2-mm pulset Doppler prøvevolumen blive placeret ved mitralklappens spids, og mitral flow hastigheder fra 5-10 hjertecykler vil blive optaget.
Mitral indstrømningshastigheder spores, og følgende variable vil blive opnået: top-hastighed for tidlig (E) og sen (A) fyldning, og decelerationstid for E-bølge hastighed.
Slagvolumen (SV) vil blive målt fra LV udstrømningskanals diameter og pulse-wave Doppler signal som tidligere beskrevet.
Mitral annular hastighed vil blive målt ved Doppler vævsimaging ved brug af pulse-wave Doppler modus.
Filtret vil blive indstillet til at udelukke højfrekvent signal, og Nyquist grænsen vil blive justeret til en rækkevidde på 15-20 cm/s.
Gain og prøvevolumen vil blive minimeret for at muliggøre et klart vævssignal med minimal baggrundsstøj.
Tidlig diastolisk (E') og systolisk (S') hastighed af mitral annulus vil blive målt fra den apikale 4-kammers visning med en 2- til 5-mm prøvevolumen placeret ved den septale kant af mitral annulus.
Alle data vil blive lagret digitalt, og målinger vil blive foretaget ved afslutningen af hvert studie.
Todimensionelle ekokardiografiske billeder fra apikale visninger i hvile vil blive indsamlet, digitaliseret, optaget og analyseret for vægbevægelsesanalysen.
Ved hjælp af en dedikeret softwarepakke (EchoPAC PC) vil LV-GLS, LV global circumferential strain (LV-GCS) og LV global radial strain (LV-GRS) blive beregnet automatisk.
2D strain er en ikke-Doppler-baseret metode til evaluering af systolisk strain ved brug af standard 2D-optagelser.
LV-GLS strain vil blive vurderet i tre apikale visninger, og LV-GCS og LV-GRS vil blive vurderet i tre niveauer af parasternal kort-akse visninger.
Venstre atrie (LA) strain vil også blive vurderet ved den samme software.

Positron Emission Tomography - Cardiac Magnetic Resonance Imaging (PET-CMR) PET-CMR-proceduren vil blive udført før og inden for 12 måneder efter igangsættelse af enzym erstatningsterapi (ERT).
Alle patienter instrueres i at indtage en højfedt lavkulhydrat diæt dagen før med natfasten.
Administrer intravenøst ufraktioneret heparin i en dosis på 50 enheder/kg cirka 15 minutter før den intravenøse injektion af 10-12 mCi af 18F-FDG.
Denne metode er velegnet til patienter uden blødningstendens.
Efter en 90-minutters optagelsesperiode indsamles kardiale og delvise hele krops PET-billeder (cerebellum til midt på lår). F-18 FDG-studiet påbegyndes efter en oral glukosebelastning på 50 gram, administreret en time før injektion af 370 MBq F-18 FDG.
Et simultant kardialt PET/MR-studie udføres på en integreret PET/MR-scanner (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Tyskland) startende en time efter tracer-injektionen.
Oprindeligt indhentes en standard Dixon-sekvens til dæmpningskorrektion.
Derefter udføres omfattende kardial MR (CMR) sekvenser.
Disse inkluderer steady-state free precession cine imaging i tokammer, trekammer og firekammer visninger samt i kort-akse billeder for at sikre en detaljeret kardial vurdering.
MR perfusions imaging udføres efter gadolinium kontrast infusion, og post-kontrast late gadolinium enhancement (LGE) studier udføres for detaljeret vævskarakterisering.
Statisk F-18 FDG myokardial PET imaging indsamles samtidigt under MRI-scanningerne ved brug af list mode i en varighed på 30 minutter.
Den maksimale myokardiale tykkelse noteres som 30 mm ved endediastole på cine MRI.
First-pass MR perfusions imaging indikerer reduceret myokardial blodgennemstrømning, mens pletvise F-18 FDG defektområder svarer til regioner af LGE, indikativ for myokardial fibrose.
Korreler fund fra PET og CMR for evaluering af Fabry kardiomyopati, inklusive vurdering af myokardial levedygtighed, påvisning af iskæmi og karakterisering af væv.

123I-meta-iodobenzylguanidin scintigrafi 123I-meta-iodobenzylguanidin (MIBG) scintigrafien vil blive udført før og inden for 12 måneder efter igangsættelse af ERT.
MIBG scintigrafi forventes at give information til at bestemme, om kardial sympatisk nerve dysfunktion er tilstede hos patienter med Fabrys sygdom.
(8, 9) Fordi det rapporteres, at nedsat MIBG optagelse i den inferolaterale væg sammenlignet med anteroseptum hos patienter med LGE af den inferolaterale væg hos patienter med Fabry kardiomyopati.
Desuden kan MIBG imaging spille en unik rolle i vurderingen af risikoen for udvikling af ventrikulær arytmi og pludselig hjerdedød (SCD).

MIBG kardial imaging vil blive udført i henhold til den nuværende standard.(10,
11) En intravenøs dosis på 222 MBq 123I-MIBG vil blive administreret ved langsom (1-2 min) injektion gennem en perifer venekanyle efter thyroidea beskyttelse via oral indtagelse af 300 mg kaliumperklorat.
Alle billeder vil blive indsamlet ved brug af en Optima NM/CT 640 gammakamera (GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA) ved 15 (tidlig) og 180 minutter (sen) efter injektion af MIBG.
Planare billeder vil blive indsamlet med en lavenergi højopløselig sensitivitet (LEHRS) kollimator, 159 keV ± 10% energivindue, 256 × 256 billedmatrix og zoom på 1,0 (pixelstørrelse 2,21 mm) i 1,5 minutter.
SPECT billeder vil blive indsamlet over en 180° bane fra højre anterior oblique til venstre posterior oblique positioner med LEHRS kollimatorer, 159 keV ± 10% energivindue, 64 × 64 billedmatrix, zoom på 1,28 (pixelstørrelse 6,9 mm) og 60 projektioner ved 17 sekunder per projektion.
Hjerte-til-mediastinum (H/M) forholdet af MIBG optagelse og MIBG defektstørrelsen vil blive vurderet.
MIBG scintigrafi vil blive udført for et sekundært endepunkt og er ikke obligatorisk for alle patienter.
Det udføres kun på patienter, der har givet samtykke til testen.

Besøg 3. Behandling uge 12 Ved besøg 3 får forsøgspersonerne følgende evalueringer udført

• Samtidig medicin
• Laboratorietest: CBC+PLT, WBC-differentialtælling, rutinekemi (calcium, uorganisk P, BUN, kreatinin, fastende glukose, kolesterol, totalprotein, albumin, total
  bilirubin, alkalisk fosfatase, AST, ALT), elektrolytter (Na, K, Cl), plasma Lyso-GB3, urinanalyse med mikroskopi
• Vitale tegn, vægt
• 12-aflednings EKG
• QOL-spørgeskema
• Overvågning af bivirkninger Besøg 4. Behandling uge 24 Ved besøg 4 får forsøgspersonerne følgende evalueringer udført
• Samtidig medicin
• Laboratorietest: CBC+PLT, WBC-differentialtælling, rutinekemi (calcium, uorganisk P, BUN, kreatinin, fastende glukose, kolesterol, totalprotein, albumin, total
  bilirubin, alkalisk fosfatase, AST, ALT), elektrolytter (Na, K, Cl), plasma Lyso-GB3, NT-proBNP, troponin T, ESR, urinanalyse med mikroskopi
• Vitale tegn, vægt
• 12-aflednings EKG
• QOL-spørgeskema
• Overvågning af bivirkninger

Besøg 5. Behandling uge 52 (Slut på studie) Ved besøg 5 får forsøgspersonerne følgende endelige evalueringer udført

• Laboratorietest: CBC+PLT, WBC-differentialtælling, rutinekemi (calcium, uorganisk P, BUN, kreatinin, fastende glukose, kolesterol, totalprotein, albumin, total
  bilirubin, alkalisk fosfatase, AST, ALT), elektrolytter (Na, K, Cl), lipidprofil (triglycerider, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol), plasma Lyso-GB3, NT-proBNP, troponin T, højfølsomt C-reaktivt protein, ESR, interleukin 6, opløselig urokinase plasminogen aktivator receptor (suPAR), monocyt kemotaktisk protein-1 (MCP-1), matrix metalloprotease-9 (MMP-9), tumor nekrose faktor receptor 2 (TNFR2), urinanalyse med mikroskopi, urintest (mikroalbumin, kreatinin, mikoprotein, total), antistof-test for agalsidase alfa
• Samtidig medicin
• Vitale tegn, vægt
• 12-aflednings EKG
• QOL-spørgeskema
• PET-CMR
• MIBG-kardial scintigrafi (ikke obligatorisk)
• Konventionel ekokardiografi inklusive strain imaging
• Overvågning af bivirkninger