Effect van Agalsidase Alfa op cardiale ontsteking bij patiënten met de ziekte van Fabry: een [18F]-FDG PET-CMR-studie

Bezoek 1. Screening Tijdens de screening worden bij potentiële in aanmerking komende patiënten, na het verkrijgen van hun geïnformeerde toestemming, de in- en exclusiecriteria beoordeeld en wordt de inschrijving bepaald. Demografie (geboortedatum, geslacht), eerdere en gelijktijdige medicatie en relevante medische geschiedenis worden vastgelegd. Lengte, lichaamsgewicht, vitale functies en laboratoriumbeoordelingen zijn nodig. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden getest op zwangerschap.

Bezoek 2. Baseline Studie Tijdens bezoek 2 worden bij de proefpersonen de volgende baseline evaluaties uitgevoerd

• Laboratoriumtest: CBC+PLT, WBC Differentiële Telling, Routine Chemie (Calcium, Anorganisch P, BUN, Creatinine, Nuchtere Glucose, Cholesterol, Totaal Eiwit, Albumine, Totaal. Bilirubine, Alkalische Fosfatase, AST, ALT), Elektrolyten (Na, K, Cl), Lipidenspectrum (Triglyceriden, HDL-Cholesterol, LDL-Cholesterol), Plasma Lyso-GB3, NT-proBNP, Troponine T, hooggevoelig C-reactief proteïne, ESR, Interleukine 6, Oplosbare urokinase plasminogeen activator receptor (suPAR), monocyte chemoattractant proteïne-1 (MCP-1), matrix metalloproteïnase-9 (MMP-9), Tumor necrose factor receptor 2 (TNFR2), Urineonderzoek met Microscopie, Urinetest (Microalbumine, Creatinine, Microproteïne, Totaal), Antilichaamtest voor agalsidase alfa
• Gelijktijdige medicatie
• Vitale functies, gewicht
• 12-afleidingen ECG
• Kwaliteit van leven vragenlijst
• PET-CMR
• MIBG cardiale scintigrafie (niet verplicht)
• Conventionele echocardiografie inclusief strain imaging

Tweedimensionale echocardiografie Standaard 2D-metingen (LV diastolische en systolische afmetingen, ventriculair septum en posterieure wanddikte, linker atrium volume, en LV uitstroombaan diameter) worden verkregen met de patiënten in de linker zijligging. LV ejectiefractie (EF) wordt berekend met de Simpson-methode. Vanuit het apicale venster wordt een 1- tot 2-mm gepulseerd Doppler sample volume geplaatst op de mitralisklep punt en mitralisstroomsnelheden van 5-10 hartcycli worden geregistreerd. Mitralisinstromingssnelheden worden getraceerd en de volgende variabelen worden verkregen: pieksnelheid van vroege (E) en late (A) vulling, en deceleratietijd van E-golf snelheid. Slagvolume (SV) wordt gemeten vanuit LV uitstroombaan diameter en pulse-wave Doppler signaal zoals eerder beschreven. Mitralis annulus snelheid wordt gemeten door Doppler weefselbeeldvorming met behulp van pulse-wave Doppler modus. Het filter wordt ingesteld om hoogfrequent signaal uit te sluiten, en de Nyquist limiet wordt aangepast naar een bereik van 15-20 cm/s. Versterking en sample volume worden geminimaliseerd om een duidelijk weefselsignaal met minimale achtergrondruis mogelijk te maken. Vroege diastolische (E') en systolische (S') snelheden van de mitralis annulus worden gemeten vanuit het apicale 4-kamer beeld met een 2- tot 5-mm sample volume geplaatst op de septale hoek van de mitralis annulus. Alle data worden digitaal opgeslagen en metingen worden genomen bij voltooiing van elke studie. Tweedimensionale echocardiografische beelden vanuit apicale views in rust worden verkregen, gedigitaliseerd, opgenomen en geanalyseerd voor de wandbewegingsanalyse. Met behulp van een specifiek softwarepakket (EchoPAC PC) worden LV-GLS, LV globale circumferentiële strain (LV-GCS), en LV globale radiale strain (LV-GRS) automatisch berekend. 2D strain is een niet-Doppler-gebaseerde methode voor de evaluatie van systolische strain met standaard 2D-acquisities. LV-GLS strain wordt beoordeeld in drie apicale views, en LV-GCS en LV-GRS worden beoordeeld in drie niveaus van parasternal short-axis views. Linker atrium (LA) strain wordt ook beoordeeld door dezelfde software.

Positron Emissie Tomografie - Cardiale Magnetische Resonantie Beeldvorming (PET-CMR) De PET-CMR procedure wordt uitgevoerd vóór en binnen 12 maanden na het starten van Enzymvervangende Therapie (ERT). Alle patiënten krijgen instructies om de dag ervoor een vetrijk koolhydraatarm dieet te volgen met een nacht vasten. Toedien intraveneus ongefractioneerde heparine in een dosis van 50 eenheden/kg ongeveer 15 minuten vóór de intraveneuze injectie van 10-12 mCi van 18F-FDG. Deze methode is geschikt voor patiënten zonder bloedingsneiging. Na een opnameperiode van 90 minuten worden cardiale en gedeeltelijke whole body PET-beelden (cerebellum tot midden dij) verkregen. De F-18 FDG-studie start na een orale glucosebelasting van 50 gram, toegediend één uur vóór injectie van 370 MBq F-18 FDG. Een gelijktijdige cardiale PET/MR-studie wordt uitgevoerd op een geïntegreerde PET/MR-scanner (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Duitsland) beginnend één uur na de tracer-injectie. Eerst wordt een standaard Dixon-sequentie verkregen voor attenuatiecorrectie. Vervolgens worden uitgebreide cardiale MR (CMR) sequenties uitgevoerd. Deze omvatten steady-state free precession cine-beeldvorming in two-chamber, three-chamber, en four-chamber views, evenals in short-axis beelden, voor gedetailleerde cardiale beoordeling. MR perfusiebeeldvorming wordt uitgevoerd na gadolinium contrastinfusie, en post-contrast late gadolinium enhancement (LGE) studies worden uitgevoerd voor gedetailleerde weefselkarakterisering. Statische F-18 FDG myocardiale PET-beeldvorming wordt gelijktijdig verkregen tijdens de MRI-scans, gebruikmakend van list mode voor een duur van 30 minuten. De maximale myocarddikte wordt genoteerd als 30 mm aan het einde van de diastole op cine MRI. De first-pass MR perfusiebeeldvorming geeft verminderde myocardiale bloedstroom aan, terwijl vlekkerige F-18 FDG defectgebieden overeenkomen met regio's van LGE, indicatief voor myocardiale fibrose. Correleer bevindingen van PET en CMR voor evaluatie van Fabry cardiomyopathie, inclusief beoordeling van myocardiale vitaliteit, detectie van ischemie, en karakterisering van weefsel.

123I-meta-iodobenzylguanidine scintigrafie De 123I-meta-iodobenzylguanidine (MIBG) scintigrafie wordt uitgevoerd vóór en binnen 12 maanden na het starten van ERT. MIBG scintigrafie wordt verwacht informatie te verschaffen om te bepalen of cardiale sympathische zenuwdysfunctie aanwezig is bij patiënten met de ziekte van Fabry. (8, 9) Omdat gerapporteerd wordt dat verminderde MIBG-opname in de inferolaterale wand vergeleken met het anteroseptum bij patiënten met LGE van de inferolaterale wand bij patiënten met Fabry cardiomyopathie. Bovendien kan MIBG-beeldvorming een unieke rol spelen bij het inschatten van het risico op het ontwikkelen van ventriculaire aritmie en plotse hartdood (SCD).

MIBG cardiale beeldvorming wordt uitgevoerd volgens de huidige standaard.(10, 11) Een intraveneuze dosis van 222 MBq 123I-MIBG wordt toegediend door langzame (1-2 min) injectie via een perifere veneuze canule na schildklierbescherming via orale inname van 300 mg kaliumperchloraat. Alle beelden worden verkregen met een Optima NM/CT 640 gammacamera (GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA) op 15 (vroeg) en 180 minuten (laat) na injectie van MIBG. Planaire beelden worden verkregen met een low energy high-resolution sensitivity (LEHRS) collimator, 159 keV ± 10% energievenster, 256 × 256 beeldmatrix, en zoom van 1.0 (pixelgrootte 2.21 mm) gedurende 1.5 minuten. SPECT-beelden worden verkregen over een 180° baan van de rechter anterieure oblique tot linker posterieure oblique posities met LEHRS collimatoren, 159 keV ± 10% energievenster, 64 × 64 beeldmatrix, zoom van 1.28 (pixelgrootte 6.9 mm) en 60 projecties op 17 seconden per projectie. De hart-tot-mediastinum (H/M) ratio van MIBG-opname en de MIBG-defectgrootte worden beoordeeld. MIBG scintigrafie wordt uitgevoerd voor een secundair eindpunt en is niet verplicht voor alle patiënten. Het wordt alleen uitgevoerd bij patiënten die toestemming hebben gegeven voor de test.

Bezoek 3. Behandeling week 12 Tijdens bezoek 3 worden bij de proefpersonen de volgende evaluaties uitgevoerd

• Gelijktijdige medicatie
• Laboratoriumtest: CBC+PLT, WBC Differentiële Telling, Routine Chemie (Calcium, Anorganisch P, BUN, Creatinine, Nuchtere Glucose, Cholesterol, Totaal Eiwit, Albumine, Totaal. Bilirubine, Alkalische Fosfatase, AST, ALT), Elektrolyten (Na, K, Cl), Plasma Lyso-GB3, Urineonderzoek met Microscopie
• Vitale functies, gewicht
• 12-afleidingen ECG
• Kwaliteit van leven vragenlijst
• Bijwerkingen monitoring Bezoek 4. Behandeling week 24 Tijdens bezoek 4 worden bij de proefpersonen de volgende evaluaties uitgevoerd
• Gelijktijdige medicatie
• Laboratoriumtest: CBC+PLT, WBC Differentiële Telling, Routine Chemie (Calcium, Anorganisch P, BUN, Creatinine, Nuchtere Glucose, Cholesterol, Totaal Eiwit, Albumine, Totaal. Bilirubine, Alkalische Fosfatase, AST, ALT), Elektrolyten (Na, K, Cl), Plasma Lyso-GB3, NT-proBNP, Troponine T, ESR, Urineonderzoek met Microscopie
• Vitale functies, gewicht
• 12-afleidingen ECG
• Kwaliteit van leven vragenlijst
• Bijwerkingen monitoring

Bezoek 5. Behandeling week 52 (Einde van studie) Tijdens bezoek 5 worden bij de proefpersonen de volgende finale evaluaties uitgevoerd

• Laboratoriumtest: CBC+PLT, WBC Differentiële Telling, Routine Chemie (Calcium, Anorganisch P, BUN, Creatinine, Nuchtere Glucose, Cholesterol, Totaal Eiwit, Albumine, Totaal. Bilirubine, Alkalische Fosfatase, AST, ALT), Elektrolyten (Na, K, Cl), Lipidenspectrum (Triglyceriden, HDL-Cholesterol, LDL-Cholesterol), Plasma Lyso-GB3, NT-proBNP, Troponine T, hooggevoelig C-reactief proteïne, ESR, Interleukine 6, Oplosbare urokinase plasminogeen activator receptor (suPAR), monocyte chemoattractant proteïne-1 (MCP-1), matrix metalloproteïnase-9 (MMP-9), Tumor necrose factor receptor 2 (TNFR2), Urineonderzoek met Microscopie, Urinetest (Microalbumine, Creatinine, Microproteïne, Totaal), Antilichaamtest voor agalsidase alfa
• Gelijktijdige medicatie
• Vitale functies, gewicht
• 12-afleidingen ECG
• Kwaliteit van leven vragenlijst
• PET-CMR
• MIBG cardiale scintigrafie (niet verplicht)
• Conventionele echocardiografie inclusief strain imaging
• Bijwerkingen monitoring