파브리병 환자에서 아갈시다제 알파의 심장 염증에 대한 효과: [18F]-FDG PET-CMR 연구

방문 1. 선별 가입 기준에 부합할 가능성이 있는 환자들을 대상으로 선별 시, 환자들의 동의를 얻은 후 포함/제외 기준을 검토하여 등록 여부를 결정합니다. 인구통계학적 정보(생년월일, 성별), 기존 및 병용 약물, 관련 병력을 기록합니다. 신장, 체중, 활력 징후 및 검사실 평가가 필요합니다. 가임기 여성은 임신 검사를 시행합니다.

방문 2. 기준선 연구 방문 2에서는 대상자들에게 다음과 같은 기준선 평가를 시행합니다

• 검사실 검사: CBC+PLT, WBC 분획 계수, 일반 화학 검사(칼슘, 무기 인, BUN, 크레아티닌, 공복 혈당, 콜레스테롤, 총 단백, 알부민, 총 빌리루빈, 알칼리성 인산분해효소, AST, ALT), 전해질(Na, K, Cl), 지질 프로필(중성지방, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤), 혈장 Lyso-GB3, NT-proBNP, 트로포닌 T, 고감도 C-반응성 단백, ESR, 인터루킨 6, 용해성 유로키나제 플라스미노겐 활성화 수용체(suPAR), 단핵구 주화 단백질-1(MCP-1), 매트릭스 메탈로프로테이나제-9(MMP-9), 종양 괴사 인자 수용체 2(TNFR2), 현미경 요검사, 요검사(미세알부민, 크레아티닌, 미세단백, 총), 아갈시다제 알파 항체 검사
• 병용 약물
• 활력 징후, 체중
• 12-유도 심전도
• 삶의 질 설문지
• PET-CMR
• MIBG 심장 신티그라피(선택적)
• 스트레인 영상을 포함한 일반 심초음파

2차원 심초음파 표준 2차원 측정(좌심실 이완기 및 수축기 치수, 심실 중격 및 후벽 두께, 좌심방 용적, 좌심실 유출로 직경)은 환자를 좌측와위로 한 상태에서 측정합니다. 좌심실 구혈률(EF)은 심슨 방법으로 계산합니다. 심첨부 창문에서, 1-2mm의 펄스 도플러 샘플 부피를 승모판 끝에 위치시키고 5-10 심장 주기의 승모판 혈류 속도를 기록합니다. 승모판 유입 속도를 추적하여 다음과 같은 변수를 얻습니다: 조기(E) 및 후기(A) 충만의 최고 속도, E-파 속도의 감속 시간. 뇌졸중 용적(SV)은 이전에 기술된 바와 같이 좌심실 유출로 직경과 맥파 도플러 신호로부터 측정됩니다. 승모판륜 속도는 펄스-파 도플러 모드를 사용한 도플러 조직 영상법으로 측정됩니다. 필터는 고주파 신호를 제외하도록 설정되고, 나이퀴스트 한계는 15-20 cm/s 범위로 조정됩니다. 이득과 샘플 부피는 최소한의 배경 소음으로 명확한 조직 신호를 얻을 수 있도록 최소화됩니다. 승모판륜의 조기 이완기(E') 및 수축기(S') 속도는 심첨부 4-강 관찰에서 2-5mm 샘플 부피를 승모판륜의 중격 모서리에 위치시켜 측정됩니다. 모든 데이터는 디지털로 저장되며 각 연구 완료 시 측정값을 취합니다. 휴식 시 심첨부 관찰의 2차원 심초음파 영상을 획득, 디지털화, 기록 및 벽 운동 분석을 위해 분석합니다. 전용 소프트웨어 패키지(EchoPAC PC)를 사용하여 좌심실 전체 종축 변형률(LV-GLS), 좌심실 전체 원주 변형률(LV-GCS), 좌심실 전체 방사 변형률(LV-GRS)을 자동으로 계산합니다. 2D 변형률은 표준 2D 획득을 사용하여 수축기 변형률을 평가하는 비-도플러 기반 방법입니다. LV-GLS 변형률은 세 가지 심첨부 관찰에서 평가되며, LV-GCS 및 LV-GRS는 세 가지 수준의 심장옆 단축 관찰에서 평가됩니다. 좌심방(LA) 변형률도 동일한 소프트웨어로 평가됩니다.

양전자 방출 단층 촬영 - 심장 자기 공명 영상(PET-CMR) PET-CMR 절차는 효소 대체 요법(ERT) 시작 전 및 시작 후 12개월 이내에 시행됩니다. 모든 환자는 전날 고지방 저탄수화물 식이를 하고 밤새 금식하도록 지시받습니다. 18F-FDG 10-12 mCi의 정맥 주사 약 15분 전에 50 units/kg 용량의 비분획 헤파린을 정맥 주사합니다. 이 방법은 출혈 경향이 없는 환자에게 적합합니다. 90분 흡수 기간 후, 심장 및 부분 전신 PET 영상(소뇌에서 허벅지 중간까지)을 획득합니다. F-18 FDG 연구는 50g의 경구 포도당 부하 후, F-18 FDG 370 MBq 주입 1시간 전에 시작됩니다. 동시 심장 PET/MR 연구는 통합 PET/MR 스캐너(Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany)에서 추적자 주입 1시간 후에 시작됩니다. 초기에, 표준 Dixon 시퀀스를 감쇠 보정을 위해 획득합니다. 이후, 포괄적인 심장 MR(CMR) 시퀀스를 수행합니다. 여기에는 2-강, 3-강, 4-강 관찰 및 단축 영상에서의 steady-state free precession cine 영상이 포함되어 상세한 심장 평가를 보장합니다. MR 관류 영상은 가돌리늄 조영제 주입 후 수행되며, 조영 후 지연 가돌리늄 조영(LGE) 연구는 상세한 조직 특성 평가를 위해 실행됩니다. 정적 F-18 FDG 심근 PET 영상은 MRI 스캔 동안 동시에 획득되며, 30분 동안 목록 모드를 활용합니다. 최대 심근 두께는 cine MRI에서 이완기 말 30mm로 관찰됩니다. 일차 통과 MR 관류 영상은 감소된 심근 혈류를 나타내며, 반점状 F-18 FDG 결손 영역은 LGE 영역에 해당하여 심근 섬유화를 나타냅니다. PET와 CMR의 소견을 상관시켜 심근 생존력 평가, 허혈 탐지, 조직 특성 평가를 포함한 파브리 심근병증 평가를 위해 활용합니다.

123I-메타-요도벤질구아니딘 신티그라피 123I-메타-요도벤질구아니딘(MIBG) 신티그라피는 ERT 시작 전 및 시작 후 12개월 이내에 시행됩니다. MIBG 신티그라피는 파브리병 환자에서 심장 교감 신경 기능 장애가 있는지 여부를 결정하는 정보를 제공할 것으로 기대됩니다. (8, 9) 파브리 심근병증 환자에서 측벽의 LGE가 있는 환자에서 전중격에 비해 측벽의 MIBG 섭취 감소가 보고되었기 때문입니다. 더욱이, MIBG 영상은 심실 부정맥 및 급사(SCD) 발생 위험 평가에 독특한 역할을 할 수 있습니다.

MIBG 심장 영상은 현재 표준에 따라 수행됩니다.(10, 11) 300mg의 경구 과염소산칼륨 섭취를 통한 갑상선 보호 후, 말초 정맥 카테터를 통해 서서히(1-2분) 222 MBq 123I-MIBG의 정맥 주사를 투여합니다. 모든 영상은 MIBG 주입 후 15분(초기) 및 180분(후기)에 Optima NM/CT 640 감마 카메라(GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA)를 사용하여 획득됩니다. 평면 영상은 저에너지 고해상도 감도(LEHRS) 콜리메이터, 159 keV ± 10% 에너지 창, 256 × 256 영상 행렬, 1.0 줌(픽셀 크기 2.21 mm)으로 1.5분 동안 획득됩니다. SPECT 영상은 우전사사시에서 좌후사사시 위치까지 180° 궤도에 걸쳐 LEHRS 콜리메이터, 159 keV ± 10% 에너지 창, 64 × 64 영상 행렬, 1.28 줌(픽셀 크기 6.9 mm) 및 투영당 17초로 60개 투영으로 획득됩니다. MIBG 섭취의 심장-종격동(H/M) 비율과 MIBG 결손 크기를 평가합니다. MIBG 신티그라피는 2차 종착점을 위해 수행되며 모든 환자에게 필수는 아닙니다. 검사에 동의한 환자에게만 수행됩니다.

방문 3. 치료 12주 방문 3에서는 대상자들에게 다음과 같은 평가를 시행합니다

• 병용 약물
• 검사실 검사: CBC+PLT, WBC 분획 계수, 일반 화학 검사(칼슘, 무기 인, BUN, 크레아티닌, 공복 혈당, 콜레스테롤, 총 단백, 알부민, 총 빌리루빈, 알칼리성 인산분해효소, AST, ALT), 전해질(Na, K, Cl), 혈장 Lyso-GB3, 현미경 요검사
• 활력 징후, 체중
• 12-유도 심전도
• 삶의 질 설문지
• 부작용 모니터링 방문 4. 치료 24주 방문 4에서는 대상자들에게 다음과 같은 평가를 시행합니다
• 병용 약물
• 검사실 검사: CBC+PLT, WBC 분획 계수, 일반 화학 검사(칼슘, 무기 인, BUN, 크레아티닌, 공복 혈당, 콜레스테롤, 총 단백, 알부민, 총 빌리루빈, 알칼리성 인산분해효소, AST, ALT), 전해질(Na, K, Cl), 혈장 Lyso-GB3, NT-proBNP, 트로포닌 T, ESR, 현미경 요검사
• 활력 징후, 체중
• 12-유도 심전도
• 삶의 질 설문지
• 부작용 모니터링

방문 5. 치료 52주(연구 종료) 방문 5에서는 대상자들에게 다음과 같은 최종 평가를 시행합니다

• 검사실 검사: CBC+PLT, WBC 분획 계수, 일반 화학 검사(칼슘, 무기 인, BUN, 크레아티닌, 공복 혈당, 콜레스테롤, 총 단백, 알부민, 총 빌리루빈, 알칼리성 인산분해효소, AST, ALT), 전해질(Na, K, Cl), 지질 프로필(중성지방, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤), 혈장 Lyso-GB3, NT-proBNP, 트로포닌 T, 고감도 C-반응성 단백, ESR, 인터루킨 6, 용해성 유로키나제 플라스미노겐 활성화 수용체(suPAR), 단핵구 주화 단백질-1(MCP-1), 매트릭스 메탈로프로테이나제-9(MMP-9), 종양 괴사 인자 수용체 2(TNFR2), 현미경 요검사, 요검사(미세알부민, 크레아티닌, 미세단백, 총), 아갈시다제 알파 항체 검사
• 병용 약물
• 활력 징후, 체중
• 12-유도 심전도
• 삶의 질 설문지
• PET-CMR
• MIBG 심장 신티그라피(선택적)
• 스트레인 영상을 포함한 일반 심초음파
• 부작용 모니터링